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近日，BioMarin宣布FDA暂停了其在研苯丙酮尿症（PKU）基因疗法BMN307的Phearless I/II期临床研究，暂停的主要原因是在临床前测试中接受BMN 307治疗的小鼠体内发现肝脏肿瘤。

PKU是一种遗传疾病，由苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏引起，患者无法分解苯丙氨酸，而高水平的苯丙氨酸对大脑产生毒性并导致各种并发症。BMN307是一款基于AAV5的PAH基因疗法，旨在通过将正确的PAH基因拷贝递送到肝细胞，使PKU患者的血液苯丙氨酸（Phe）浓度正常化。

BioMarin的临床前研究旨在探索BMN 307在具有两个种系突变小鼠中的持久性，突变可能使它们易得肿瘤。一个突变消除了PKU中缺失的PAH基因，而第二个突变使动物免疫缺陷，这也可能增加患恶性肿瘤的风险。结果显示，63只接受治疗的小鼠中，给予最高剂量（2e14 vg/kg）的7只中，有6只在给药52周后发现肝癌，并且有证据表明AAV载体部分整合到基因组中。24周时，没有小鼠被观察到病变。这些小鼠中有5只患有胰腺癌，1只患有肝细胞癌。

目前BioMarin仅在Phearless I/II期临床中对人使用了低剂量的BMN307（2e13 vg/kg、6e13 vg/kg），基于动物研究中发现的风险，Phearless受试者的肝脏健康状况将受到定期监测。同时，由于AAV整合导致的癌症尚未在大型动物或人类中观察到，因此这些临床前动物研究的临床意义尚未确定。

当前BioMarin正在与FDA和其他卫生当局合作，并将在可行的情况下就该项目的下一步工作进行交流。

值得一提的是，除BioMarin外，近期也有多家企业在研疗法因临床试验出现问题而遭遇暂停。就在本月初，日本制药龙头企业安斯泰来宣布，因一名试验者发生严重不良反应，已暂停其基因疗法AT132的临床试验，具体原因是较低剂量（1.3x10e14 vg/kg）AT132给药后数周内观察到患者肝功能(LFTs)异常，其使用的AAV8载体安全性持续遭到质疑。

此外，8月初蓝鸟生物治疗肾上腺脑白质营养不良（ALD）的慢病毒基因治疗临床试验暂停，原因是一名患者在治疗过程中出现了骨髓增生异常综合症（MDS），该综合征易导致白血病。同时，还有两名患者出现骨髓细胞异常，可能会发展为骨髓增生异常综合症（MDS）。

据不完全统计，今年以来，FDA已叫停至少7款基因疗法的临床试验，基因疗法的安全性还有待进一步验证。

文 | 医谷