CD47 是肿瘤免疫领域的重要靶点。如今，其热度已经呈现出不亚于 PD-1 的火热势头。

今日，CDE 官网显示，正大天晴的 TQB2928 申报临床。据 Insight 数据库显示，今年 4 月正大天晴已经在澳洲启动了 1 项 TQB2928 用于晚期/转移性实体瘤的 I 期临床（NCT04854681）。本次在国内报临床，意味着天晴这一新的实力选手正式加入了国内企业的 CD47 争夺战之中。

国内 19 款 CD47 抗体药已经占了全球同靶点药物研发的半壁江山，谁又将拔得头筹？

巨噬细胞的免疫检查点
CD47-SIRPα 通路

CD47（白细胞分化蛋白 47），也被称为整合素相关蛋白，上世纪 90 年代被发现，属于免疫球蛋白超家族成员，是一个 50kD 的跨膜蛋白，由细胞外的氨基末端类免疫球蛋白结构域、5 个高度疏水的跨膜部分和短的细胞质尾部组成。

CD47 在各种类型的癌细胞中过表达，并且可以直接与 SIRPα结合，而 SIRPα主要位于巨噬细胞上。CD47-SIRPα的结合传递了一个「别吃我」的信号，可以阻止癌细胞的免疫清除。因此，CD47 成为抗癌药研发的重要靶标。

然而，CD47 还表达于红细胞表面。在正常生理情况下，CD47 也主导红细胞在体内的清除和平衡。因此，靶向 CD47 的抗癌药在杀伤肿瘤细胞的同时也会遇到误伤红细胞的问题。如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞，就成为 CD47 药物研发的核心与亟待解决的问题。现在，已有多种解决方案应用于药物研发，并有多个品种进入到临床不同阶段。如：

开发 Fc 端为 IgG4 型的 CD47 抗体，而不是能引发强烈 ADCC 和 CDC 效应的 IgG1 型抗体；
通过降低 CD47 药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤作用；
彻底放弃 CD47 抗体强效 ADCC 作用，只利用 CD47/SIRPα本身的生物学效应来释放吞噬细胞的抗肿瘤潜力，但往往需要联合用药。

综上，总的宗旨就是增强正性的肿瘤靶向作用，降低对红细胞、血小板的影响。

2017 年，Arch Oncdogy 终止了 CD47 单抗 Ti-061 在欧洲的一项实体瘤Ⅰ/Ⅱ期临床试验；2018 年，Celgene 公司中止了 CD47 单抗 CC-90002 用于治疗 AML 和高风险骨髓增生异常综合征临床试验...…副作用曾使 CD47 这个靶点出现过阶段性的低谷，但随着技术问题的层层解决，该靶点又重新被「点燃」，且越燃越旺。

跨国制药巨头重金押注
重新点燃 CD47

2020 年的多笔交易见证 CD47 重回王座。

2020 年 3 月，吉利德宣布以总价值 49 亿美元收购了专注研发 CD47 通路抑制剂的 Forty Seven 生物公司（代表品种为 Magrolimab），该消息一出，瞬间成为了业界的重点讨论话题。

2020 年 7 月，SciClone Pharmaceuticals（赛生医药）与 Epicent Rx 公司宣布就 RRx-001 达成大中华区的独家授权许可协议，涉及金额高达 1.2 亿美元。这是一款靶向 CD47-SIRPα的小分子免疫疗法，目前正在进行针对小细胞肺癌适应症的 III 期临床试验。

2020 年 9 月，辉瑞股权投资 Trillium Therapeutics 近 2500 万美元，而 Trillium Therapeutics 公司的重点品种即为 CD47 单抗的 TTI 621 和 TTI 622。

2020 年 9 月，艾伯维以 1.8 亿美元首付款及最高 17.4 亿美元里程碑付款获得天境生物 CD47 单抗 lemzoparlimab（TJC4）的开发和商业化权益。此外，成功商业化后，天境生物还将会从全球净销售额中获得两位数比例的分级特许权使用费。

2020 年 10 月，国内药企宜明昂科完成了礼来亚洲基金领投的 2500 万美元 B 轮投资，而融资的主要目的即主要用于推进 IMM01(SIRPa-Fc)、IMM0306(CD47xCD20 mAb-Trap) 以及 IMM2510(VEGFxPD-L1 mAb-Trap) 三个项目的临床试验研究以及后续几个基于新靶点的单抗、双抗项目临床前研究。

全球 CD47 在研临床药物进度图（部分）

*篇幅所限，不能将 39 个项目全部呈现，如需查询全球 CD47 项目，欢迎登陆 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

国内已有 19 款 CD47 抗体
信达、天境生物进展可期

据 Insight 数据库显示，目前包括天晴在内，国内进临床的 CD47 药物已经多达 19 款，占据全球进入临床阶段 CD47 靶点药物的半壁江山。天境生物、信达生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞医药、再鼎医药、康方生物等多个企业都已经布局该领域，甚至单、双抗并进，广泛覆盖。

具体到类别，包括 9 款单抗、9 款双抗以及 1 款抗体融合蛋白，详见下图：

国内 CD47 抗体药研发格局（Insight）

单抗品种中，国内开发最高阶段为信达生物的 IBI188，目前正在开展 IBI188 联合阿扎胞苷治疗初诊中高危 MDS 的 Ib/III 期研究的国际多中心试验，首次公示时间为 2020 年 7 月，国内第一例受试者于 2020 年 9 月入组。

IBI188 单药治疗晚期恶性肿瘤的 1a 期临床研究结果已公布。截至 2020 年 6 月 18 日，IBI188 已经完成了所有预设剂量的爬坡，最高探索剂量为 30 mg/kg QW，各剂量组均未发生剂量限制性毒性，整体耐受性良好。与治疗相关的不良事件大部分为 1-2 级，无导致永久停药的药物相关不良反应，无治疗相关死亡发生。此外，IBI188 单药使用后总体贫血发生率为 15%（3/20），仅一例受试者（5%）发生 3 级一过性贫血，于首次给药当天出现，第 2 天恢复。同时，IBI188 单药也在此项研究中观察到了一定的抗肿瘤活性，其中包括几例患者获得了较长时间的疾病稳定。

AK117、TJ011133（lemzoparlimab，TJC4）两款单抗也已经进入 II 期临床，后者正是艾伯维重金引进的产品。

双抗中，杭州翰思生物研发的 PD-1/CD47 双抗 HX009 与盛禾生物的 PD-L1/CD47 双抗 IMM2505 同为国内研发进展最快的 CD47 双抗，已经进入 II 期临床。

融合蛋白，受关注度较高的为宜明昂科的 IMM001，其为 SIRPα-IgG4 Fc 融合蛋白，是国内首个靶向人 CD47 的 Fc 融合蛋白药物，该品种是基于公司「mAb-Trap」技术平台研发的、具有自主知识产权的新一代免疫检查点抑制剂，已分别在中、日、美获批发明专利。

小结

从全球新药布局可以看出，我国新药研发能力已产生了质的飞越并吸引了大量外资的关注。但同时，当下全球创新药研发的竞争环境已经愈演愈烈。新药研发的「更快」、「更新」固然重要，最终的临床获益才是产品的核心竞争力所在，也是药物研发的初心。