糖尿病是一组异质性疾病，比目前所假定的细分为1型和2型更为复杂，来自芬兰赫尔辛基大学医院的Tuomi博士等就与糖尿病异质性有关的内容进行了探讨，文章近期发表在TheLancet上。
糖尿病是一组异质性疾病，比目前所假定的细分为1型和2型更为复杂。1型和2型糖尿病代表了糖尿病范围的两个极端，它们是基因和环境相互作用的结果。尽管遗传倾向增加了该疾病的易感性，但是环境的快速改变（如生活方式）则最可能是导致这两种糖尿病发病率上升的主要原因。
大多数患者对这两种糖尿病有遗传易感性，导致了混合型糖尿病（如成人隐匿性自身免疫性糖尿病）的发生。肥胖是最强的糖尿病风险因素，不仅引起亚洲2型糖尿病的广泛流行，也导致青少年2型糖尿病患病人数的持续增加。随着对糖尿病患者临床特征的认识不断提高，将来糖尿病分组范围将会变得更加多样化。
糖尿病是一种以长期高血糖为特征的疾病，传统上将糖尿病分为1型糖尿病（自身免疫系统破坏β细胞）和2型糖尿病（胰岛素抵抗且有代谢综合症）。但是，这种分类方法过于简单，不能充分描述真实的糖尿病范围。在过去数十年内，随着对糖尿病多种重叠的发病机制的认识，遗传和环境因素改变这些发病机制和疾病表现，糖尿病的概念已经扩大。
糖尿病的发生是自身免疫系统攻击胰腺β细胞，使β细胞破坏的结果（晚期1型糖尿病），最终导致总的胰岛素缺乏。轻度胰岛素缺乏可在胰腺炎患者中观察到。单基因糖尿病（青少年发病的成人型糖尿病，MODY）的遗传特征提示存在另一种类型的胰岛素缺乏，这种胰岛素缺乏以胰岛素分泌缺陷为特征，其中β细胞能存活并产生胰岛素，但是对血糖浓度升高反应不佳。胰岛素分泌缺陷同样也在新生儿糖尿病和线粒体糖尿病中起作用。
尽管2型糖尿病患者能分泌大量的胰岛素，但是胰岛素敏感性和分泌是不平衡的，胰岛素浓度增加不足以应对肥胖和胰岛素抵抗的需求。因此，胰腺β细胞功能缺陷是导致多种糖尿病的原因。
除了这些已经明确的概念，多数患者表现有重叠的临床特征。实际上，如果导致1型糖尿病、2型糖尿病和MODY的过程是分开的，那么这些人可能会有2种或更多的糖尿病特征。本文主要探讨造成糖尿病异质性的一些关键因素，包括1型和2型糖尿病发病年龄，不同种族对肥胖的敏感性，以及遗传因素的作用。
儿童和青少年糖尿病
青春期和青春后期青少年2型糖尿病
直到三十年前，所有糖尿病儿童和青少年才被假定患有1型糖尿病。1990-1999年，15岁以下儿童经年龄校正的1型糖尿病发病率在中国为0.51/10万人/年，芬兰40.9/10万人/年。糖尿病发病率快速增加，尤其是在白人中。1型糖尿病仍然是儿童最常见的糖尿病。但是，1型糖尿病每年新增病例在高危国家似乎已经趋于稳定（如芬兰和瑞典）。以此同时，肥胖儿童的不断增加导致2型糖尿病成为一种新的儿科糖尿病。
2型糖尿病在10岁以后发生，通常在青春期后起病，在美国10-19岁的儿童中，估算的发病率为7.0-49.4/10万人年。2010年，美国大约有2万人（年龄<20岁）患有2型糖尿病，到2050年，这个数字将增加到84000人。SEARCHforDiabetesinYouth研究结果显示，从2001年到2009年，美国青少年2型糖尿病患病率增加21%，而1型糖尿病增加23%。因此，在美国，20岁以下的人群中，0.26%患有糖尿病，并且大多数为2型糖尿病。
亚洲2型糖尿病的患病率更高。中国健康和营养调查研究发现显示，1989-2011年，中国青少年糖尿病患病率是美国同龄人的数倍，7-18岁的青少年中，1.9%为糖尿病，14.9%为前驱糖尿病。同美国一样，中国2型糖尿病儿童是典型的超重或肥胖儿童。在中国7-12岁的儿童中，超重和肥胖患病率从1982年的1.7%增长到2002年的5.3%。
肥胖与2型糖尿病之间的联系：脂肪异位蓄积
在重要的胰岛素敏感器官中（如骨骼肌和肝脏），肥胖相关的脂肪异位蓄积导致胰岛素信号通路改变。这些改变导致胰岛素抵抗增加，表现为葡萄糖代谢的非氧化途径缺陷、肌细胞内脂质含量升高、内脏器官和肝脏脂肪含量升高。肝脏脂肪蓄积是胰岛素抵抗的重要启动因子，脂肪严重蓄积与青少年前驱糖尿病有关。重要的是，肥胖青少年的脂肪肝对胰岛素敏感性的负面影响独立于内脏脂肪蓄积程度和肌细胞内脂质含量。
一项研究发现显示，基线肝脏脂肪含量与随访2年的2h血糖、胰岛素敏感性和的胰岛素分泌有关。这些结果和其它研究发现表明，肝内脂肪蓄积比身体其它地方的脂肪异位蓄积危害更大。尽管青少年肝脏脂肪蓄积更为显著，但是它有时也会开始于青春期前期。
此外，脂肪异位分布也损伤胰岛素分泌。研究人员Alderete及其同事报道，肝脏脂肪蓄积影响β细胞对胰岛素抵抗的代偿作用。这些数据强烈支持脂肪异位分布是连接肥胖和2型糖尿病的本质这一观点。
青春期和种族差异是儿童2型糖尿病的主要危险因素
2型糖尿病一般在青春期中期出现，伴有暂时的胰岛素抵抗达到高峰，这可能是由于生长激素升高所致。在健康的青少年中，暂时的胰岛素抵抗可通过增加胰岛素分泌来平衡，但是增加的胰岛素会被同时存在的肥胖抵消。值得注意的是，青少年β细胞功能衰竭比成人快。在成年人中，从胰岛素抵抗向2型糖尿病转化大约需要10年的时间，β细胞功能每年大约下降7%，而肥胖青少年β细胞恶化率每年大约为15%，从前驱糖尿病变为显性糖尿病约需要2.5年。
另外两种危险因素是性别和种族。1型糖尿病在非西班牙裔白人青少年中比较流行，2型糖尿病则在其它种族中较为常见。与成人的研究发现相似，非裔美国人、西班牙裔人、亚洲太平洋岛居民和美印第安人青少年2型糖尿病发病率比非西班牙裔白人高。种族间比较显示，女孩比男孩风险高，可能是由于青春期女孩胰岛素抵抗程度比男孩高。
种族差异的影响更为复杂。在美国，非裔美国人2型糖尿病发病率最高，尽管他们的胰岛素分泌比白人高。对与青少年2型糖尿病有关的遗传变异所知甚少。TCF7L2突变体与大多数2型糖尿病人群有最强的联系，它与非裔美国青年（10-22岁）的相关性比成人强，表明与TCF7L2的联系对发病年龄较早的患者有显著影响。调节胰岛素分泌的基因或邻近基因中5个突变体的同时出现与青年前驱糖尿病和2型糖尿病发生风险升高有关。这一研究发现支持遗传负荷增强导致2型糖尿病发病年龄降低这一理论。
分类困难：1型糖尿病、2型糖尿病和单基因糖尿病
尽管儿科2型糖尿病患者通常都有肥胖和代谢综合症，但是超重和代谢综合症却不能预防1型糖尿病的发生。因此，在新诊断为糖尿病的儿童和青少年中，鉴别诊断（测定自身抗体）和警惕酮症酸中毒的发生是必须的。体重正常、自身抗体阳性的酮症酸中毒患者（<10岁）诊断为1型糖尿病比较简单。甚至是年龄大一些的自身抗体阳性或酮病的患者通常也有1型糖尿病。但是，与成人趋酮症性糖尿病患者相似，在美国，仅约20%的青年2型糖尿病患者可检测到酮酸中毒。
随着2型糖尿病在青年人中越来越普遍，区别对待酮酸中毒的临床价值将减弱。此外，2型糖尿病患者存在亚型并且这些患者胰岛自身抗体阳性。德国128名儿童和青少年2型糖尿病患者（年龄1-19岁）中，46名胰岛自身抗体阳性。美国的一项大型研究显示，1206名2型糖尿病儿童（10-17岁）中，118名自身抗体阳性。这一亚组称为青年隐匿性自身免疫性糖尿病，类似于成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），但是需要随访数据以确定这些患者最终是否发展为胰岛素缺乏。
如果自身抗体和酮症酸中毒不能作为区分1型和2型糖尿病的标准，那么用种族来区分可能更不行。1型糖尿病在欧洲儿童中最为普遍。但是，种族差异也依赖于环境刺激。迁居到芬兰的索马里儿童自身抗体阳性1型糖尿病发病率与芬兰本地儿童一样高，尽管索马里儿童1型糖尿病发病率非常低。
儿童2型糖尿病的临床表现也阻碍单基因糖尿病的诊断。大多数青少年2型糖尿病患者也符合之前用于诊断单基因糖尿病的标准。因此，国际儿科和青少年糖尿病协会发布了临床共识指南来定义最初诊断为1型或2型糖尿病儿童的特征。
例如，一个非典型的1型糖尿病患者，年龄<6个月，疾病病程3年后可检测到C-肽分泌，无自身抗体，那么该患者可能有单基因糖尿病。一位非典型2型糖尿病患者，没有肥胖和胰岛素抵抗，该患者也可能有单基因糖尿病，特别是如果他们有2型糖尿病低发病率的种族背景。但是，使用种族背景是有争议的，会导致亚洲或非洲地区MODY患者诊断不足。
成人糖尿病
糖尿病分类主要基于发病年龄、肥胖、代谢综合症或胰岛素缺乏及自身抗体。家族病史有助于疾病的诊断。然而这些标准没有一个是明确的。发病年龄切点值（35-40岁）传统上用于区分1型和2型糖尿病，但在今天已没有多少临床价值。对于年龄20-50岁的成年人来说，分类会尤其困难，因为其间不仅有1型和2型糖尿病，也会出现MODY和继发性糖尿病。
肥胖和代谢综合症一般作为2型糖尿病的诊断基础，但是肥胖在全世界成人和1型糖尿病患者中越来越常见。因此，与其说肥胖和代谢综合症用于证实2型糖尿病，倒不如说是这些标准的诊断价值在于没有，非超重和无代谢综合症特征的患者没有2型糖尿病，应当考虑其他类型糖尿病。而且，成人1型糖尿病患者在诊断时通常有残留的β细胞功能，使得他们的临床表现与2型糖尿病相似。
但是，大多数2型糖尿病患者多年不能确诊，直到他们出现严重的高血糖症状，因此需要立即开始胰岛素治疗以控制高血糖。另外，2型糖尿病患者存在亚型并且这些亚型患者胰腺自身抗体阳性。糖尿病诊断标准的不确定性强调需要改善分类方法，这使得LADA成为一类新的糖尿病。LADA是否代表了它自己的临床亚型，或者它是否仅是引发成人1型糖尿病一个阶段，引起了热烈的讨论。
LADA
LADA的异质性
大多数1型糖尿病患者有胰岛自身抗体，在胰岛细胞中能与非特异性胞浆抗原发生反应，如谷氨酸脱羧酶（GAD），蛋白酪氨酸磷酸酶IA-2，胰岛素或锌转运体8。但是，这些抗体在2型糖尿病亚型患者中出现，该亚组在确定为LADA之前，曾有多个命名（如11/2型糖尿病，成人自身免疫性糖尿病或成人迟发性糖尿病）。
LADA是一种常见的糖尿病，在世界大多数地区它出现的频率比经典的1型糖尿病高。LADA没有统一的诊断标准，但有三种常用的标准（虽然都有一定的缺点）：GAD抗体阳性，年龄>35岁，诊断后前6-12个月没有使用胰岛素。但是，自身抗体阳性与一种表现型有关，包括发病年龄较小，胰岛素分泌减少，快速进展为胰岛素依赖，抗体阴性患者代谢综合症减少。这些特征也依赖于抗体反应强度。
在非胰岛素依赖糖尿病患者中，GAD抗体阳性率有地区和种族差异。欧洲、北美和亚洲大约有5-14%的患者有胰岛自身抗体。在欧洲多中心“LADA7行动”研究中，6156名患者中，8.8%患者GAD抗体阳性，而在中国LADA全国研究中，4786名参与者中，5.9%患者GAD抗体阳性。仅1-2%的患者有其它抗体特异性。
在所有抗体阳性的患者中，90%有GAD抗体，18-24%患者有蛋白酪氨酸磷酸酶IA-2抗体或锌转运8抗体。抗体阳性率估计值的差异主要是因为测定方法敏感性和特异性不同所致。
与1型糖尿病（通常诊断后抗体消失）比较，2型糖尿病患者GAD抗体阳性率是相似的，不管糖尿病病程长短如何，这作为抗体持久性存在的证据。但是，这种观点受挪威HUNT研究的挑战。该项研究中，41%LADA患者在10年随访期间血清抗体转阴。此外，抗体阳性也呈年龄依赖性。诊断年龄为25-45岁的2型糖尿病患者中，14-34%患者GAD抗体阳性，而诊断较晚的患者仅7-9%GAD抗体阳性。
成人LADA、1型糖尿病和2型糖尿病的临床差异
多项研究发现显示，LADA患者进展为胰岛素依赖的频率比抗体阴性患者高。但是，这些研究大多为横断面研究，所纳入的患者病程较长，且LADA患者有较大的异质性（部分与GAD抗体反应性强度变异性有关）。GAD抗体阳性与空腹C肽浓度降低和胰岛素反应性下降有关。但是，新诊断为LADA的患者和那些GAD抗体阴性2型糖尿病患者的胰岛素分泌没有明显区别。
对新诊断未经治疗的患者进行的试验显示（ADOPT研究），校正胰岛素敏感性后，胰岛素分泌差异消失。很少使用敏感性试验来测定胰岛素分泌和葡萄糖敏感性可部分解释这种现象，但是抗体阳性和抗体阴性患者间的胰岛素分泌在糖尿病早期没有很大区别。但是，多年以后，抗体阳性患者进展为需要胰岛素治疗的频率更高，且C肽对胰高血糖素刺激反应较抗体阴性患者差。
大多数2型糖尿病患者有代谢综合症的特征，如肥胖、血脂障碍和高血压，通常与胰岛素抵抗有关，表明心血管疾病风险增加。尽管LADA患者总体代谢情况比2型糖尿病患者好，但是大多数患者仍有代谢综合症的特征。正常血糖-高胰岛素钳夹技术测定显示，LADA患者和2型糖尿病患者的胰岛素敏感性相似。芬兰Botnia研究中，88%2型糖尿病患者和33%LADA患者有代谢综合症。与2型糖尿病比较，LADA患者心血管疾病是否有所改善还没有进行充分研究。
LADA是混合型糖尿病的遗传证据
1型和2型糖尿病都是多基因疾病。
基因组相关性研究显示，60多个易感性位点与1型和2型糖尿病有关。之前，LADA被认为是1型糖尿病的缓慢进展形式（早期的遗传研究显示LADA与1型糖尿病共享HLA-DQB1危险基因。TCF7L2突变体与2型糖尿病有强烈的相关性这一研究发现改变了这种看法，但是TCF7L2突变体在LADA患者中出现的频率也增高。
遗传学证据支持LADA界于成人1型糖尿病和GAD抗体阴性2型糖尿病之间，它具有这两种糖尿病的遗传和临床特征，因此，证明LADA是混合型糖尿病是合理的。
难以归类的糖尿病
成人趋酮症性糖尿病
其它混合型糖尿病同时具有1型和2型糖尿病的特征，并且没有LADA的自身免疫性特征。非裔美国青年人中出现了一种奇怪的非自身免疫性趋酮症性糖尿病。随后，撒哈拉以南非洲患者也出现类似的糖尿病。虽然这些患者表现有酮病和严重胰岛素缺乏，采用胰岛素治疗后76%的患者达到缓解。但是，10年内，90%的患者酮病复发。
肥胖男性易于患这种糖尿病，胰岛素抵抗以及β细胞功能障碍能够刺激酮病发作。Mauvais-Jarvis及其同事报道，PAX4突变体可能与趋酮症性2型糖尿病有关，但是这种相关性没有任何深入的研究。根据自身抗体或保留的β细胞功能将糖尿病酮症酸中毒患者再分为4类的提议还没有被广泛采用。
WFS1突变不仅导致Wolfram综合症，也导致类似于1型糖尿病的疾病
WFS1隐性突变导致Wolfram综合症（也指DIDMOAD综合症），以尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋为特点。最近的研究报道，患有1型糖尿病样疾病的患者出现WFS1常染色体显性突变，并且伴有β细胞功能损伤和糖尿病。WSF1突变能够改变内质网应激。
亚洲和中国2型糖尿病变化情况
传统的2型糖尿病表现形式也在发生变化，特别是在亚洲，人们似乎对2型糖尿病危险因素更为敏感。亚洲国家中，中国处于最高的风险中，其2型糖尿病的流行性不久将能与中东相媲美。中东地区糖尿病患病率最高（11%），用于糖尿病的卫生保健支出也最高（2.3%）。
过去30年内，中国的经济有了惊人的发展，但是糖尿病患病率也比其它国家明显升高：1995年糖尿病患病率为2.0%，2001年为5.5%，2009年为9.7%。根据最新的2007-2008年全国20岁以上人口调查，中国9240万人有糖尿病，14820万有前驱糖尿病。
营养变化和久坐生活方式是中国糖尿病流行的主要原因。小城镇和各收入层的糖尿病高患病率表明，糖尿病风险在中国农村和城市普遍存在。但是，这些危险是可改变的，大庆糖耐量受损和糖尿病研究发现显示，改变生活方式使糖尿病风险下降50%。
中国人对于轻微的体重指数升高也较敏感。在欧洲和美国，2型糖尿病诊断时体重指数通常>30kg/m2，但是在中国为25.9kg/m2。健康护理研究发现显示，同一体重指数下，亚洲人发生2型糖尿病的风险比白人高2倍以上。这种情况可以解释为亚洲人腹部脂肪组织比白人高。
国际糖尿病联合会在代谢综合症诊断标准中承认这种观点，在诊断标准中亚洲人腰围切点值比白人低。由于腹部肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症之间有较强的联系，胰岛素抵抗可能是亚洲糖尿病流行的原因。但是，没有β细胞功能衰退，糖尿病仍不会发生。
日本的Saku研究显示，在1550名基线胰岛素分泌和作用明确的参与者中，基线β细胞功能障碍者发生糖尿病的可能性为8.27/10000人年，胰岛素抵抗者为4.90，同时有β细胞功能障碍和胰岛素抵抗者为16.93。
值得注意的是，β细胞功能障碍者2型糖尿病人群归因分值最高，为50.6%，而胰岛素抵抗者为14.2%，这一研究发现强调了β细胞功能障碍在亚洲人2型糖尿病发病机制中的重要作用。由于亚洲人前驱糖尿病快速进展为糖尿病，所以亚洲人是评价预防2型糖尿病的干预措施的理想试验对象。
结论
糖尿病比目前细分的1型和2型糖尿病更为复杂。1型和2型糖尿病是基因和环境相互作用的结果。两种类型的糖尿病发病率快速增长表明大多数患者具有遗传性的易感性。糖尿病的流行性也极大地影响和改变疾病的发病年龄。随着对糖尿病患者遗传、临床或代谢特点认识的提高，将来糖尿病的分组范围将会更加多样化。希望对这些疾病亚型的描述将有助于开发个体化疗法。
