根据世界卫生组织，2014 年全世界就有 39% 的女性和 38% 的男性（18 岁及以上）超重，并且 15% 的女性及 11% 的男性肥胖。这意味着，在 2014 年全世界就有近 20 亿名成年人超重，其中一半以上，也就是十亿成年人肥胖。

肥胖与许多人类疾病有关，包括糖尿病、癌症和心脏病。因此，人们对了解基因如何使个人易患肥胖症或保护个人免受肥胖症的影响有很大兴趣。

当地时间7月1日，再生元遗传学中心联合纽约医学院、杜克大学、宾夕法尼亚大学等高校的研究人员共同在Science发布了一篇题为Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associatedwith protection from obesity的报告。研究人员对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子进行了测序，发现了16个罕见的编码变体。

肥胖远比我们认为的复杂。体重增加与暴饮暴食、缺乏锻炼以及压力等因素有关，但有一部分人出现肥胖的风险要更高。

事实上，先前已有不少研究挖掘出了一些潜在的治疗靶点，比如与食欲调节相关的MC4R基因。但由于大部分研究的样本量过小，找到能够预防肥胖发生和发展的关键基因仍然是一个难题。

为了更好地“揪出”致胖基因，研究人员对来自美国、英国和墨西哥共计645,626名参与者的组织样本进行遗传学分析，结果发现了16个基因突变体与机体体重维持或控制密切相关。

这些基因的罕见非同义变体的负担与BMI有全外显子的统计学意义，包括五个大脑表达的G蛋白偶联受体（CALCR、MC4R、GIPR、GPR151和GPR75）的关联。同时还观察到在下丘脑高度表达的基因比例过高，后者是能量平衡的神经内分泌调节的关键中心。

其中，在大约4/1万名测序者中发现了GPR75基因——携带这个基因的杂合子，就与体重比一般人轻5.3公斤，肥胖风险降低54%有关，BMI降低1.8k有关。

随后研究人员敲除了小鼠体内的GPR75，并以高脂饮食方式喂养这类小鼠与正常小鼠。结果发现，与对照组小鼠相比，GPR75基因缺失的小鼠体重要轻44%，并且拥有更好的血糖控制能力，对胰岛素也更敏感。

此外，CALCR基因突变与较高的BMI和肥胖风险有关。在瘦素-黑皮素途径的单基因肥胖基因中，LEP、POMC、PCSK1和MC4R（但不是LEPR）的杂合突变与较高的BMI有关。UBR2、ANO4和PCSK1中罕见的杂合子携带者的肥胖几率高出2倍以上有关，与MC4R中预测的非同义变体相似，后者被认为是单基因肥胖的最常见原因。

综上，本文研究结果表明，通过对G蛋白偶联受体GPR75的抑制或许有望作为一种治疗肥胖的新型策略，同时还阐明了利用大规模外显子组测序对于识别大规模效应编码突变体关联以及复杂特性的药物靶点的强大力量。

原始出处：
Parsa Akbari, Ankit Gilani，Olukayode Sosina, et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity, Science (2021). DOI:10.1126/science.abf8683
Giles S. H. Yeo, Stephen O'Rahilly. Finding genes that control body weight, Science (2021). DOI:10.1126/science.abh3556