日前，FDA公告称，4月下旬将召集肿瘤药物咨询委员会专家召开为期三天的会议，主要针对部分PD-1/L1药物已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的6项适应症，讨论决定是否将这些适应症保留在市场上，包括默沙东Keytruda的3项适应症，罗氏Tecentriq的2项适应症，BMS Opdivo的1项适应症。

虽然FDA不必遵循咨询委员会的建议，但实际情况通常还是会采信。目前，在未能达到验证性临床试验结果后，FDA已沟通劝说部分PD-1/L1企业自主撤回了部分适应症，包括Keytruda和Opdivo在已接受过治疗的小细胞肺癌患者中的应用，以及Tecentriq和阿斯利康Imfinzi在已接受过治疗的尿路上皮癌患者中的应用。

6适应症面临审查
涉及K药、O药、T药

FDA公告显示，专家委员会第一天讨论的适应症是Tecentriq联合BMS化疗药物Abraxane（白蛋白结合型紫杉醇）治疗PD-L1阳性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。2020年中旬，罗氏公布了评估这项联合疗法的Ⅲ期Impassion 131研究结果。该研究中，651例患者以2:1的比例随机分配，分别接受Tecentriq+紫杉醇、安慰剂+紫杉醇治疗。结果显示，在PD-L1阳性患者群体中，Tecentriq+紫杉醇方案在主要终点无进展生存期（PFS）方面没有达到统计学意义，次要终点总生存期（OS）的数据呈负趋势。

第二天，专家小组将讨论Keytruda和Tecentriq在不符合顺铂化疗条件的患者中一线治疗尿路上皮癌的两个适应症。Keytruda这一适应症被纳入讨论是由于Keynote-361试验结果不佳。KEYNOTE-361是一项随机、开放标签Ⅲ期临床试验，共招募了1010例先前未接受过治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者，患者被随机分为3组，分别接受Keytruda单药、Keytruda联合化疗或单独化疗治疗。结果显示，与标准化疗相比，Keytruda联合化疗未达到OS和PFS的双重主要终点。

尿路上皮癌是Tecentriq获批的第一个适应症，但该药在IMvigor 211试验中用于二线治疗、在IMvigor 130试验中用于一线治疗的总体生存率表现不佳。2017年更新发布的IMvigor 211研究结果显示，Tecentriq用于含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（PD-L1高表达）相比化疗未显示总生存期获益（11.1 vs 10.6个月，HR=0.87）。对于IMvigor 211的失败，FDA并未直接撤销Tecentriq尿路上皮癌这一适应症，而是继续保留该药的二线/一线适应症，直到IMvigor 130研究获得最终结果再做决定。2018年7月，IMvigor 130研究的数据检测委员会发现，初治的不适合顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受Tecentriq单药一线治疗，PD-L1低表达的肿瘤患者中存活率下降，FDA由此对Tecentriq一线治疗尿路上皮癌做出了PD-L1表达阳性的限制。

第三天，委员会将集中讨论Keytruda和Opdivo二线治疗肝癌患者的适应症。同时，鉴于Keytruda未能通过在先前接受过治疗以及新诊断患者中的临床试验Keynote-061和Keynote-062，因此也将讨论Keytruda在三线治疗PD-L1阳性胃或胃食管交界处腺癌的适应症。

加速审批后
FDA或将严格审查

FDA的加速批准项目允许有条件批准药物，以满足严重疾病中存在的显著未满足医疗需求，并有特定的上市后要求来确认临床益处并转换为常规批准。

由于部分确认性临床试验失利，FDA已说服一些药企取消其加速批准适应症的标签。近段时期，BMS、默沙东、阿斯利康、罗氏先后撤回各自PD-1/L1药物的一项适应症。

不过，长期以来，FDA一直被批评对那些获得加速有条件批准的药品上市后监管不力。例如，尽管Keytruda的临床试验Keynote-061失败了，但该药物在胃癌领域上市应用已经超过3年。

有分析指出，FDA可能正在着力填补“加速批准”的制度漏洞。此次咨询委员会会议的召开，以及对这些适应症的裁决，可能会为企业在确认性试验失败后提供一个基准。最终这6项适应症会否被撤回，免疫时间也将持续关注。

资料来源
FDA calls meeting to weigh quick cancer approvals, threatening Merck, BMS and Roche
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