本文转自公众号 识林

2021 年 1 月 22 日，美国 FDA 向宁波余姚市益佳日化公司签发了一封警告信，警告信是 FDA “根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第 704(a)(4) 条的规定在 2020 年 3 月 31 日提出了记录和其它信息要求，FDA 审查了益佳日化回复提交的记录”而发出的。这似乎是第一封完全基于远程记录审查向药品生产商发出的 FDA 警告信，对包括中国制药商在内的药品生产企业具有重大意义。

识林邀请美国霍金路伟（Hogan Lovells）律所资深律师、曾任 FDA 执法副首席律师的 Chris Fanelli 来专门讨论 FDA 的记录索要授权，本封警告信的重要性以及对中国制药商的建议。识林的一些读者可能对 Fanelli 律师并不陌生，去年他曾与识林读者有过两次线上交流。【法律专家回答国内企业关注的 FDA 疫情期间检查的问题】；【免费线上讲座（中文翻译）：FDA 生物制品研发、合规监管体系与检查优先级】。

FDA 记录索要（Records Request）授权背景

2012 年颁布的《FDA 安全与创新法案》（FDASIA）授予“FDA 新权限以帮助确保美国药品的安全性、有效性和质量。”[1] 具体来说，FDACIS 第 706 节修订了 FDCA 第 704(a)(4) 条，允许 FDA“代替检查或在检查之前从制药商那里索要某些记录和其它信息。”[2] 修订后的 FDCA 第 704(a)(4) 条（21 USC 374(a)）规定：

卫生部长根据本条可检查从事药品生产、制备、培养、配制或加工的机构的所有人或运营者应卫生部长的要求，在检查之前或代替检查提供给卫生部长的任何记录或其它信息。[3]

该项代替现场检查的记录索要法定授权旨在为 FDA 在国外检查方面提供更大灵活性。在参议员批准 FDASIA 的听证会上，美国参议员 Harkin 指出，颁布 FDASIA 的规定旨在“确保 FDA 可以迅速批准药品和医疗器械，并保护患者对新疗法的获取……通过现代化 FDA 在国外生产设施的检查程序，可以让患者更加安全，同时还可以改善对创新药物和医疗器械的获取。”[4]【FDA 何时能恢复检查，是否有权远程索要工厂文件记录？2020/06/26】

值得注意的是，尽管 FDA 曾规定企业“在没有合理解释的情况下，未能及时生成……记录”来回复 FDA 根据 21 USC 374(a)(4) 的记录索要，根据 21 USC 351(j) 构成拒绝或抵制“检查”[5]，但 FDA 还指出，其不将远程记录审查视为“检查”。这一区别是重要的，尤其是对于当前被归类为“官方行动指示”（OAI）的场地以及待批申请（NDA、BLA、ANDA 和补充申请）中列出并经 FDA 确认需要现场检查以核实是否准备好商业生产的场地而言。在这种情况下，FDA 指出“检查”是指现场检查，而记录审查并不能代替现场检查。

FDA 在 COVID-19 大流行期间对记录索要授权的使用

根据此立法意图，在 COVID-19 大流行开始后不久，FDA 宣布将开始使用该授权来评估制药商对“适用的 FDA 要求”的遵守情况，包括药品 cGMP。[6] 具体而言，FDA 的新闻稿指出，“当我们暂时无法对国外生产的 FDA 监管产品或制药商进行物理检查时，作为一项临时措施，我们将使用其它工具来确保进口到美国的产品的安全性，这些工具已经在过去的实践中被证明是有效的。这些工具包括……‘在现场检查之前或代替现场检查’索要记录。”[7]【WHO 宣布全球大流行，FDA 暂停境外检查和外部会议 2020/03/12】；【FDA 远程索要超五百份记录，将更新远程监管评价流程 2020/09/19】

FDA 还宣布，FDA 已经开始使用其记录索要授权进行记录/案头审查来代替在中国的现场检查“在疫情爆发早期，当我们推迟对在中国的 FDA 监管产品生产商的现场检查时，我们就已经开始行使该权限。”[8]

余姚市益佳日化警告信以及中国制药商应该注意的事项

2021 年 1 月 22 日，FDA 向余姚市益佳日化公司发出了警告信 320-21-16。[9] 警告信的发布是基于 FDA 对“根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第 704(a)(4) 条的规定在 2020 年 3 月 31 日提出了记录和其它信息要求，益佳日化应要求回复提交的记录”的审查。根据 FDA 的说法，这些记录表明企业的“生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制措施不符合 CGMP”，因此该企业的药品均被视为掺杂。

这是自 COVID-19 大流行开始以来，根据 FDA 记录索要授权向国外制药商发出的第一封警告信，这封警告信给我国制药商提出了几个重要的问题。下面我们将详细讨论这些问题以及如何避免类似的警告信。

FDA 可以长时间保持记录索要处于开启状态。当 FDA 发出代替检查的记录索要时，FDA 不会发布 FDA 483 表来关闭记录索要。实际上，根本没有正式的“关闭”。FDA 可以（并且确实）在数周或数月中保持记录索要处于开启状态，并且经常会要求企业提供其它信息。余姚益佳似乎就是这种情况，因为警告信指出，FDA “于 2020 年 5 月 8 日”向企业发出了“后续跟进通信”。这说明全面、快速响应 FDA 的记录索要的重要性，因为这样做将降低收到 FDA 后续信息索要的风险。

企业回复任何问题或疑虑的机会非常有限。由于 FDA 不会发布 483 或以其它方式“关闭”记录索要，因此通常不会为企业提供任何正式的审查发现或观察项，也不会在为时已晚之前给企业提供回应的机会。实际上，FDA 的记录审查观察项在很大程度上是记录在案的内部备忘录，只能通过《信息自由法案》（FOIA）索取，该索取过程耗时且冗长，对于许多制药商是不切实际的。【FDA 远程记录审查缺乏沟通互动引发业界担忧 2020/11/26】

在余姚益佳警告信中，警告信本身指出“本信将我们的发现告知企业，并且企业提供解决上述缺陷的机会”，这意味着，FDA 认为警告信是作为 FDA 观察项的通知。

考虑到缺乏透明度，FDA 在 2021 年 2 月 1 日宣布将对 CDER 监管的产品的批准前检查（PAI）和许可前检查（PLI）“实施临时程序，以传达在记录审查后发现的问题”。[10] 根据公告，“FDA 打算在完成记录审查后将问题传达给企业设施代表”，并将“在对受影响的未决申请采取行动之前，将企业对这些问题的任何正式回应考虑在内，包括纠正措施文件。”这使制药商有机会对与未决申请有关的记录索要提交类似 483 回复的文件。制药商应利用这一机会对记录审查后 FDA 指出的任何审查发现做出全面回应，就像在 FDA 现场检查后对 483 的回复那样。

OTC 制药商继续受到 FDA 日益严密的监督。从历史上看，非处方药（OTC）制药商比处方药制药商受到的 FDA 审查更少。但是在过去几年中，FDA 加强了对 OTC 制药商的监督，尤其是国外 OTC 制药商。【从警告信看 FDA 对 OTC 生产商的四个关注重点 2019/09/05】由于 COVID-19 大流行，手消毒液制药商受到了越来越多的监督。FDA 最近将墨西哥生产的所有含酒精手消毒液列入进口禁令，成为 FDA 历史上第一个全国范围的进口禁令。

与 FDA 的每次互动都很重要。这封警告信强调了优先考虑与 FDA 所有沟通互动的重要性。尽管企业采取“全员动员”的方式来应对 FDA 现场检查，但是与 FDA 的其它互动沟通往往很少受到关注。这其中就包括对记录索要的回复。企业应投入必要的资源，在将所有记录提供给 FDA 之前进行仔细审查，并对 FDA 提出的任何观察项做出清晰而全面的回应。这封警告信表明 , 企业在与 FDA 的每次互动中必须尽到最大努力。

尽管这是根据记录索要签发给中国制药商的第一封警告信，但不可能是最后一封。此外，COVID-19 大流行继续影响 FDA 执行现场检查的能力 , 并且 FDA 可能会继续使用记录索要权限来评估制药商的 cGMP 合规情况。中国制药商应认真对待此类要求，这样做将有助于防止 FDA 采取合规措施 , 包括警告信和进口禁令，并防止申请批准方面的延误。

[1] See FDASIA Title VII Overview, available at https://www.fda.gov/regulatory-information/food-and-drug-administration-safety-and-innovation-act-fdasia/fdasia-title-vii-overview#706.
[2] Id.
[3] 21 USC 374(a)(4).
[4] See Congressional Record CREC-2012-06-26, S4610-3, S4626, Senate Agreement to House Amendments to FDASIA.
[5] FDA's Guidance for Industry, Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug Inspection (Oct. 2014) 5, available at https://www.fda.gov/media/86328/download.
[6] See FDA, FDA's Actions in Response to 2019 Novel Coronavirus at Home and Abroad, available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fdas-actions-response-2019-novel-coronavirus-home-and-abroad.
[7] See FDA, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Update: Foreign Inspections (March 10, 2020), available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-disease-2019-covid-19-update-foreign-inspections.
[8] See FDA, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Update: Foreign Inspections (March 10, 2020), available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-disease-2019-covid-19-update-foreign-inspections.
[9] https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/yuyao-yijia-daily-chemical-co-ltd-610487-01222021.
[10] https://www.fda.gov/drugs/coronavirus-covid-19-drugs/manufacturing-supply-chain-and-drug-inspections-covid-19?utm_medium=email&utm_source=govdelivery.
作者：Chris Fanelli, Hogan Lovells US LLP
编译：识林-椒