Aprea Therapeutics是一家总部位于美国波士顿的生物制药公司，专注于开发和商业化可重新激活肿瘤抑制蛋白p53的创新癌症疗法。近日，该公司公布了3期临床试验的主要结果，该试验正在评估eprenetapopt（APR-246）联合阿扎胞苷（AZA）、AZA单药疗法治疗TP53突变型骨髓增生异常综合症（MDS）的疗效和安全性。

eprenetapopt（APR-246，又名PRIMA-1MET）是一种小分子，已被证明能够将突变和失活的p53蛋白恢复成野生型p53的构象和功能，将其重新激活，从而诱导人类癌细胞的程序性细胞死亡。

此次公布的结果显示，该试验没有达到完全缓解率（CR）主要终点：在数据截止时，与AZA组相比，eprenetapopt+AZA组的CR更高，但没有达到统计学意义。在154例意向性治疗（ITT）人群中，eprenetapopt+AZA组的CR为33.3%（95%CI:23.1%-44.9%）、AZA组为22.4%（95%CI:13.6%-33.4%）(p=0.13)。

在数据截止时，虽然对某些次要终点（客观缓解率[ORR]和缓解持续时间[DOR]）的分析似乎有利于eprenetapopt+AZA组，但没有统计学显著差异，2组的总生存期（OS）中位数相似。研究中未达到CR的其他患者仍在继续接受治疗，数据将在统计分析计划中规定的未来预先指定的时间点进行分析。eprenetapopt与AZA联合用药的耐受性良好，不良事件概况与先前的2期临床试验相似。随着患者随访时间的延长，将对试验数据（包括次要终点）进行后续分析。该公司计划在未来召开的科学会议上公布这些数据。

Aprea首席医疗官Eyal Attar博士表示：“尽管我们对顶线结果没有达到统计学意义感到失望，但我们仍然相信eprenetapopt可以为TP53突变型恶性肿瘤患者提供临床益处。随着数据的继续成熟，我们将继续分析数据，并跟踪仍在接受研究治疗的患者。我们的其他临床试验继续取得进展，我们仍然致力于推行我们的临床开发计划。”

MDS是一种造血干细胞恶性肿瘤，骨髓不能产生足够数量的健康血细胞。大约30-40%的MDS患者会进展为急性髓性白血病（AML），p53肿瘤抑制蛋白的突变被认为可直接导致疾病进展和总体预后不良。

eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗TP53突变型MDS和AML患者已显示出强劲疗效。2020年6月举行的第25届欧洲血液学会（EHA）大会上公布的2期研究数据显示：在MDS患者中，总缓解率（ORR）为75%、完全缓解率（CR）为57%；在AML患者中，ORR为78%、CR为33%。中位总生存期（OS）为12.1个月，接受至少3个周期治疗的患者中位OS为13.7个月。

p53抑癌基因是人类肿瘤中最常见的突变基因，约占人类肿瘤的50%。这些突变通常与抗肿瘤药物的耐药性和较差的总体生存相关，代表了癌症治疗中未得到满足的重大医疗需求。

eprenetapopt（APR-246，又名PRIMA-1MET）是一种小分子，能够恢复突变型p53的活性，并诱导凋亡。eprenetapopt是一种前体药物，能够转化为活性化合物methylene quinuclidinone（MQ），这是一种Michael受体，通过半胱氨酸与突变型p53结合并恢复p53野生型构象和功能。eprenetapopt已显示出对突变的和失活的p53蛋白的重新激活，从而诱导人类癌细胞程序性死亡。

eprenetapopt已在多种实体癌和血液癌中被观察到了临床前抗肿瘤活性，包括骨髓增生异常综合症（MDS）、急性髓性白血病（AML）和卵巢癌等。此外，eprenetapopt已被观察到与传统的抗癌药物（如化疗）以及与较新的基于机制的抗癌药物和免疫肿瘤学检查点抑制剂都有很强的协同作用。除临床前试验外，已完成的一项1/2期临床项目，证实eprenetapopt在TP53基因突变的恶性血液病和实体瘤中具有良好的安全性、以及生物学和确认的临床反应。eprenetapopt联合AZA一线治疗TP53突变MDS的关键3期临床试验已经完成，治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的其他临床试验正在进行中。

之前，美国FDA已授予eprenetapopt治疗MDS的突破性药物资格（BTD）、孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）。此外，FDA还授予了eprenetapopt治疗AML的快速通道资格（FTD）；欧洲药品管理局（EMA）也授予了eprenetapopt治疗MDS、AML、卵巢癌的的孤儿药资格。

除了eprenetapopt之外，Aprea公司还有一款药物APR-548，这是一种新一代小分子p53再激活剂，在TP53突变癌细胞系中表现出高口服生物利用度，与eprenetapopt相比具有增强的效力，并且在口服给药荷瘤小鼠后表现出抑制体内肿瘤生长。APR-548的1期临床试验预计将于2021年第一季度开始。

原文出处：Aprea Therapeutics Announces Results of Primary Endpoint from Phase 3 Trial of Eprenetapopt in TP53 Mutant Myelodysplastic Syndromes (MDS)