美国 FDA 从早期 COVID-19 紧急使用授权（EUA）中吸取的经验教训可能会大大提高公众对未来治疗药 EUA 或疫苗 EUA 以及监管程序本身的信任。美国达特茅斯学院政府学系研究药物监管政策的 Herschel Nachlis 在卫生事务博客上发文[1]，总结了从 FDA 康复期血浆 EUA、COVID-19 疫苗 EUA指南中看到的逐步改善趋势，并提出改进 EUA 监管程序的更多建议。

新冠（COVID-19）大流行将模糊监管程序提到了各国监管部门的案头，其中最主要的是美国 FDA 的紧急使用授权（EUA）。在 COVID-19 大流行之前，EUA 途径不仅很少被讨论，也很少得到使用：2020 年之前，只有少数几种治疗药和一种疫苗获得 FDA 发布的 EUA。EUA 指由 FDA 在实际的或潜在的紧急状态下对未获批准的医药产品的使用及已获批准产品的未获批准用途的授权。具体来说，FDA 可以在证据表明“有理由相信”产品“可能有效”治疗卫生部长的紧急状态声明中确定的疾病或病症时发布 EUA。

EUA 的这一发布过程可能会引发许多与科学严谨性、公共问责制和透明度以及政治影响有关的问题。首先，由于授权的证据标准降低，简化的 EUA 流程引起了对可能授权无效或不安全治疗药的担忧。其次，这些灵活的标准和程序可能会导致基于有限且非透明证据的授权。第三，FDA 受到政治压力发布的 EUA，可能会导致不良政策和公众对监管错误的支持。最后，糟糕的决策或表面上看来糟糕的决策可能会降低监管信誉，并降低公众对 FDA 及其授权产品的信任。

FDA 的 COVID-19 治疗药 EUA 在整个大流行中引起了重大争议，首先是 FDA 对羟氯喹的批准，然后撤销。最近 FDA 局长在共和党全国代表大会开始前一天的白宫新闻发布会上宣布了 FDA 决定对 COVID-19 康复血浆发布 EUA 的决定。在此之前，有报道称特朗普政府与其最高级别的科学家之间就是否颁发 EUA 存在分歧，以及总统对 FDA 的公开批评。以及 FDA 突破重重阻力发布了在审评 COVID-19 候选疫苗 EUA 时打算使用的程序和标准。

尽管围绕血浆 EUA 和疫苗 EUA 指南存在政治干涉的问题，但就监管政策而言，它们各自代表着 FDA 加快疫苗和治疗授权方法的重要且未得到充分认识的改进。尽管宣布康复期血浆 EUA 的背景引起了人们的广泛且严重的关注，但是人们对于血浆 EUA 本身相对于 FDA 的羟氯喹 EUA 表现出的一些实质性改善认识不足。尤其是，康复期血浆 EUA 依赖更广泛的证据基础（尽管仍然受到严格的审查和质疑），并为 FDA 的决策提供了更大的透明度。同样，尽管疫苗 EUA 指南的延迟发布受到广泛关注，但是令人鼓舞的是，这一指南的制定产生了新的监管标准，这些标准甚至在 FDA 最终能公开发布指南之前就已经强有力地私下传达给研究 COVID-19 疫苗的公司。

更广泛地说，羟氯喹、血浆和疫苗 EUA 指南，突出显示了 FDA 在评估 EUA 对所有治疗药和疫苗所要求的证据标准和过程中实现额外的清晰度和透明度的重要性。这些改进可以增强监管决策的质量，公众对监管决策的信任，以及公众对监管机构授权和批准的挽救生命的医药产品的信心。

I. 康复期血浆 EUA 说明的改进

尽管发布康复期血浆 EUA 的政治环境令人堪忧，但是 EUA 本身在早期羟氯喹 EUA 基础上在某些重要方面有所改进。具体而言，在发布康复期血浆 EUA 时，与羟氯喹 EUA 相比，FDA 不仅依赖更多的证据基础，而且其决策更加透明。

首先，与羟氯喹 EUA 相比，经过深思熟虑和评估了更多证据后，才发出康复期血浆 EUA。尽管尚未完成能证明安全性和有效性的严格、良好对照研究，但 FDA 仍能够利用一系列研究，包括梅奥诊所的扩大使用计划对 35000 多名接受血浆输注的患者的观察性研究。相比之下，羟氯喹 EUA 主要依赖一项针对 36 例患者的开放标签非随机试验，研究公开发表的版本已偏离了其原始方案，而没有解释，并且将一些病情恶化的患者排除在结果之外。此外，康复期血浆的可用早期安全性数据表明，尽管并非没有风险，但其是一种相对安全的治疗方法，与羟氯喹不同，羟氯喹具有一些已知的潜在严重不良事件，包括心律失常。在评估是否发布 EUA 时，对不良反应的担忧的减少可以更直接地得出结论：即，在产品“可能有效”的情况下，很可能更合理地得出产品已知潜在获益大于其风险的结论。这本身并不能验证这种情况下的决策，实际上许多专家认为收集的证据不足以支持康复期血浆 EUA ，但是，与较早的羟氯喹 EUA 相比，康复期血浆 EUA 更好一些。

其次，FDA 采取了积极措施，以提高发布康复期血浆 EUA 的透明度。在发布授权时，FDA 公开发布了其决策依据的科学备忘录。这使科学专家可以仔细审查授权并评论，并在考虑采用这种疗法时向医护人员和公众提供更多信息。当 FDA 根据比标准批准要求的数据更加不严格的数据授予产品市场准入时，这种透明度尤为重要。FDA 应遵循此先例，对未来的所有 EUA 考虑以下步骤：1) 在发布时随之发布基础科学评估；2) 在授权书中包括对决定所依据的具体证据的评估，以提供更多关于 FDA 决策过程的更大清晰度。所有这些改进将有助于澄清授权的背景，提供决策过程的透明和全面信息，并使公众和医护人员在做出医疗决定时可以获取更多信息。

II. 在激烈的政治环境中做出科学决策：FDA EUA 决策中需要更高透明度

FDA 处境艰难。在公共卫生危机期间，对 FDA 的治疗药和疫苗的审评存在着相互对立的科学和政治压力。如果 FDA 进一步推迟了对康复期血浆 EUA 的授权决定，则 FDA 可能会因某些患者难以获得治疗而受到更多批评。另一方面，授予 EUA 所需的数据少于令科学界人士感到满意的数据，并且可能使科学家无法对康复期血浆或其它疗法进行进一步研究。此外，授予 EUA 似乎是为了响应政治要求而采取的行动，引起了人们对于 FDA 独立性和公正性的担忧。

FDA 为防止这些担忧向前迈进的一项改进是增加了 EUA 程序及其证据标准的清晰度和透明度。FDA 2017 年发布的关于 EUA 的指南（现行）确定了可能适合认定产品“可能有效”的证据类型。指南还指出，FDA“计划逐案对每个候选产品评价有效性数据的充分性以及风险-获益概况。”FDA 已通过 COVID-19 疫苗 EUA 指南公开表明，其认识到不同的产品需要进行不同程度的审查。FDA 可以考虑通过更新现行 EUA 指南或发布概述不同证据标准的其它新指南来提供更高的清晰度。

例如，根据案例研究或体外和传闻证据的组合，适用于少数人群中高度危险病原体的产品的 EUA 可能是合适的。在这种情况下，在病原体构成已知威胁的情况下，已知潜在获益可能超过产品的已知潜在风险。另一方面由于可能暴露的人群规模较大，因此具有较少或不太严重风险但打算在其它本应广泛健康的人群中广泛使用的产品（例如，疫苗）可能被视为具有更大的潜在风险。在后一种情况下，FDA 的程序以及其认为足够支持 EUA 的数据种类和数量可能看起来更接近于完全批准或许可的情况。在这两种情况下，通过提前明确指出何时通常需要考虑哪些种类的证据，并通过使 EUA 评估过程更加一致，FDA 可以增强公众对其 EUA 程序的理解，并增强评估过程的可信度。

此外，考虑到 FDA 确定康复期血浆符合 EUA 标准的合法性，FDA 可能还必须应对此类公告的发布时间和执行具有政治敏感性。如果公众认为政治压力是其执行的基础，那么即使是最好的行政程序的信誉也可能在公众眼中被削弱。同样，诸如 FDA 和 Stephen Hahn 局长最初对血浆EUA基础数据的错误陈述（将亚人群的相对变化率表达为完整样本中的绝对变化）等争议也不能被忽略，因为这会威胁到公众对 FDA 的信心。尽管这种错误陈述已得到迅速纠正，但这种纠正可能无法完全弥补公众和科学界许多人对此类争议的损害。

因此，除了就 FDA 进行 EUA 审评的过程提供更清晰的指南和沟通，并澄清评估此类审评的标准之外，FDA 还可寻求此类宣布的政治时机和执行方面的更大独立性，特别是如果宣布临近选举，在选举中与卫生政策决定有关的政治敏感性就增强了。例如，司法部在过去的四个总统选举年每年都发布一份备忘录，旨在帮助该机构的雇员使其调查和公告避免触发“选举年敏感性”，这是 FDA 可能建立的指南。

对于FDA 授权或许可 COVID-19 疫苗的决策过程中会承受政治压力的担心，可能促使了 FDA 决定发布康复期血浆 EUA。可能的情况是，通过发布康复期血浆 EUA , 减轻了加速疫苗授权和许可的潜在政治压力。这种暂时的缓解反过来又可以使该 FDA 具有更大的独立性，可以对疫苗进行更严格的审查，而不会受到外界干扰或其外观的减少。但是 , 至关重要的是，FDA 可以做更多的工作来确保不必首先考虑进行此类政治计算。FDA 的程序和证据标准越清晰 , 外部政治影响力以及任何相关内部政治计算和权衡的空间就越小。

所有这些对 EUA 标准、透明度、沟通以及政治时机和执行的改进应有助于提高 FDA 的独立性和严格性，以确保在公共卫生危机期间确保救命产品安全有效的重要工作。

[1] Herschel Nachlis. The FDA's Evolving COVID-19 Emergency Use Authorizations: How The Convalescent Plasma Authorization Can Inform Future Vaccine And Therapeutic EUAs. 10.1377/hblog20201016.659416

整理：识林-蓝杉