自体炎症性疾病（AIDs）是最近十年逐渐被认识的一组少见的遗传性周期性疾病。其病因是由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎症。大多数患者发病较早，从出生后数小时到十多岁青少年期均可发病，少数患者成年后发病。自体炎症性疾病可由单基因免疫错误引起。

Janus激酶（JAK）家族是一类与细胞因子受体组成性相关的非受体酪氨酸激酶家族，包含4种酪氨酸激酶（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），在免疫系统的重要信号转导中起着枢纽作用，其单基因错误对免疫功能有重要影响。

2020年8月3日，美国西奈山伊坎医学院的一支研究团队在《Immunity》杂志在线发表了一篇题为“Complex Autoinflammatory Syndrome Unveils Fundamental Principlesof JAK1 Kinase Transcriptional and Biochemical Function”的文章，通过复杂的自身炎症综合症揭示出JAK1激酶转录和生化功能的基本原理。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.07.006

这项研究缘起于研究人员的一次接诊经历。一名18岁女性在入院时被诊断患有复杂的原发性自身炎症和特应性综合征，并且自出生起就表现出自身炎症性疾病的症状。研究人员根据患者的临床病史和发病特点，初步认为隐性或新生基因突变是导致该患者出现临床综合征的原因，并在病因筛查中确定了一个从头突变体JAK1 c.2108G>T，这种突变导致高度保守区域中703位（S703I）处的丝氨酸替换为异亮氨酸。

为了确定S703I的作用属于功能获得策略（Gainof Fuction, GoF）还是功能失活策略（Loss of Fuction, LoF），研究人员在纤维肉瘤细胞系U4C中进行了实验，结果表明S703I是基底和细胞因子诱导的STAT信号传导的GoF。随后研究人员进行了进一步的机制研究，发现受体复合体的JAK1支架不受患者突变的影响，表明JAK S703I并不能通过增加受体复合物的形成来激活JAK活性，但研究也发现在没有JAK1活性的情况下，STAT磷酸化程度大大降低。然而，在S703I-JAK1（S703I/K908A）的激酶结构域失活后，细胞因子刺激下的STAT磷酸化异常增加。这一结果表明，S703I-JAK1反式激活JAK2和TYK2，揭示了假激酶结构域除了传统理解的顺式调控外，还可以调节反式伴侣JAK。

基因突变及表达

在确认JAK1过度活跃是该患者临床疾病的潜在驱动因素之后，研究人员考虑将JAK抑制剂用于该患者的临床治疗。在用低剂量的Tofacitinib（每天5毫克）治疗患者8周后，患者的循环炎症标志物（血沉和C反应蛋白）正常化，之后皮炎也完全好转。治疗6个月后，患者自述胃肠道症状完全缓解。结肠组织活检显示隐窝结构恢复，嗜酸性粒细胞浸润完全消失。在2年的随访期内，患者症状保持稳定。

总之，这项研究表明，自体炎症性疾病可由单基因免疫错误引起，这为个性化医疗提供了新思路，同时也为发现基本生物学原理提供了平台。

参考资料：

Complex Autoinflammatory Syndrome Unveils Fundamental Principles of JAK1 Kinase Transcriptional and Biochemical Function