7月28日，FDA官网公布一封警告信，针对的公司为美国的Tender Corporation，其生产一系列针对蚊虫叮咬的产品。其中，儿童产品After Kids（蚊虫叮咬消肿膏）在北美比较流行，在国内也一度成为“妈妈”们的网红产品：

在该警告信中，FDA提出了多个观察项，包括数据完整性、检验方法与稳定性和投诉处理等问题。

其中FDA重点批评，对于有关儿童产生水泡、皮疹和疼痛的投诉，该公司以基于投诉比例很低、且批检验符合质量标准的断言，而关闭了投诉。

以下是警告信的主要内容：

2020年7月23日

亲爱的赫耶先生：

2019年11月12日至25日，美国FDA对您药品生产工厂进行了检查，该工厂位于新罕布什尔州利特尔顿市944工业园路。

该警告信总结了严重违反CGMP规定的情况。请参阅21 CFR第210和211部分。

由于您用于生产、加工、包装或持有的方法、设施或控制措施不符合CGMP，基于FD&C 法案的501(a)(2)(B)条，您的药品被视为掺假。

您的公司生产并销售的产品：“ After Bite高级配方”，“ KIDS After Bite乳膏”，“ XTRA After Bite凝胶”等(后略)，是未经批准的新药，违反FD＆C法案505(a)条。

根据FD＆C法案301(d)和(a)条，禁止将此类产品引入州际贸易。

我们已详细审查了您对2019年12月17日对FDA 483表格的答复，并确认收到您的后续信件。

在我们检查期间，我们的检查员观察到了具体的违规行为，包括但不限于以下行为。

数据完整性问题

1.您的公司未能确保实验室记录包含检验完整数据，来确保符合既定质量标准 (21 CFR 211.194(a)) 。

您生产局部镇痛药品，包括“ After Bite”，用于治疗成年人和儿童中与昆虫叮咬相关的瘙痒和烧灼感。您公司的分析记录不能准确代表所执行的检验。例如，您将样品注射到了HPLC系统上，但没有将它们包括在质量部门(QU)用于批处置决策(包括最终产品放行)的实验室记录中。对于这些“非正式”的样品注射，您的实验室管理人员无法向检查员充分解释。

此外，您没有采取适当的控制措施，来防止未经授权的情况下，处理实验室原始电子数据。例如，您的红外分光光度计(IR)系统没有足够的访问控制，分析人员容易更改或删除数据。实验室员工使用共享通用的登录名和密码，来访问系统。

“非正式”的样品注射是不可接受的。所有数据必须完整，准确并保留下来，以使QU能够就批处理进行适当的评估和决策，并证明正在进行的控制。缺乏对数据完整性的控制，引发了有关分析数据的真实性和可靠性以及药品质量的问题。

为了答复此信件，请提供如下信息：

针对计算机系统安全性和完整性，提供全面、独立的评估，以及纠正和预防措施(CAPA)计划。
需要提交一个报告，识别设计和控制中的漏洞。
还包括针对每个实验室计算机系统的适当补救措施。
检验方法与稳定性问题
2.您的公司未能建立包括科学合理且适当的的实验室控制措施（包括质量标准、标准、取样计划和检验程序），以确保组件、药品容器、封盖、在制品、标签和药品符合鉴别、规格、质量和纯度的标准(21 CFR 211.160(b))。

您未确保检验方法适合其预期用途。您缺乏科学有效的程序，来检验“ After Bite”局部镇痛药品中的有效成分，并且没有充分证明检验方法在实际使用条件下的适用性。而这些检验方法用于确定活性成分碳酸氢钠的规格和鉴别。您公司的方法导致出现异常峰，缺少积分，并需要在样品之间使用空白进样以防止残留。

此外，在六个月的时间内，进行的碳酸氢钠检验中的几次系统适用性故障(例如，异常峰和缺少积分)，您的公司将此归因于污染、设备故障或不正确的HPLC工艺参数。但是，您的公司未能完成对偏差来源的全面调查，并且未及时包含CAPA。

您的回答不充分，因为您没有证明分析方法可以始终如一地产生准确和可靠的结果。此外，您的回复不包含有关对调查过程进行改进的详细信息。

实验室必须建立并验证(或酌情验证)分析方法和程序，以确保检验的可靠性和一致性。同样，必须对实验室差异进行彻底调查，以便确定可靠的根本原因并确保有效的CAPA。

为了答复此信件，请提供如下信息：

对您的实验室操作、程序、方法、设备、文档和分析人员的能力，进行全面而独立的评估。
评估还必须是回顾性的，以确保对当前市场上的产品的质量属性进行充分检验。
在此审查的基础上，提供详细计划，以补救和评估实验室系统的有效性。
您的行动计划，以完成对与物料和药品检验方法的验证(或对于药典方法的确认)。
此外，包括改进的SOP。
这些SOP要求进行适当的验证或确认，以确保在方法修改时，进行适当的变更管理。
针对不合格(OOS)结果调查系统的全面审查和补救计划。

稳定性程序：

确保所有市售产品达到其有效期的方法。

提供对所有效期内药品的评估，并制定行动计划，如果不符合质量标准，则将其从市场中移除。

投诉处理不当

3.您的公司未能建立并遵循适当的书面程序，就与药品有关的所有书面和口头投诉，来描述其处理方式，包括规定质量控制部门应进行的审查，以确定是否需要基于21 CFR 211.192进行调查。(21 CFR 211.198(a))

您缺乏对药品投诉的充分调查。在使用“ After Bite”局部用药产品后，您收到了许多有关儿童产生水泡、皮疹和疼痛的投诉。您建立的投诉处理程序需要彻底的分析、调查和实施CAPA，以处理和响应投诉。但是，您关闭了多个投诉调查，而没有确定根本原因或未实施有效的CAPA。例如，您的公司基于投诉比例很低、且批检验符合质量标准的断言，而关闭了投诉。调查只是显示：您的公司认为该产品安全有效。

您的回应不充分。您只是重申了您先前的结论，即该制剂不存在安全风险；同时而没有满足扩大研究，以评估其他批次药品是否受到影响。

对于确定根本原因，并确定与可能涉及产品质量的投诉相关的问题范围，有效的调查至关重要。只要适当，这些调查应扩展到其他可能受影响的药品批次。

对此信件的答复如下：

对整个系统进行全面而独立的评估，以调查偏差、差异、投诉、OOS结果和失效。
提供详细的行动计划以补救此系统。
您的行动计划应包括但不限于在调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、QU监督和书面程序方面的重大改进。
说明您的公司将如何确保调查的所有阶段都得到适当实施。
对于 “After Bite”投诉的调查，进行回顾审核，以确保在结束调查之前，已考虑所有潜在因素。

CGMP顾问推荐

根据我们在贵公司发现的违规行为的性质，我们强烈建议聘请符合21 CFR 211.34规定的合格顾问，来协助贵公司满足CGMP要求。您聘用顾问并不能免除公司遵守CGMP的义务。您公司的执行管理层仍然负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续符合CGMP。

数据完整性修复

您的质量体系无法充分确保数据的准确性和完整性，无法支持所生产药物的安全性、有效性和质量。请参阅FDA的指导文件《数据完整性和药物CGMP合规性》。

在工厂的重复观察

在2016年4月至5月和2018年5月至2018年6月的先前检查中，FDA引用了类似的CGMP观察结果。对这些观察结果，您在答复中承诺进行特定的补救。屡次失败表明，您对药品生产的执行管理监督和控制不足。

Ref.: [FDA][2020-07-28]WARNING LETTER-Tender Corporation