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近日，百时美施贵宝（BMS）日本子公司Bristol-Myers Squibb K.K.宣布，已经在日本提交了lisocabtagene maraleucel（以下简称liso-cel，JCAR017）的上市申请，提交类别为再生医学，适应症为用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者，这也是liso-cel提交上市申请的第二个国家，去年年末，liso-cel已向美国FDA提交上市申请，目前正在接受其审查。

据了解，liso-cel是由Juno研制（新基于2018年1月斥资90亿美元将Juno收购），这是一款针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例，这样可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。此前，liso-cel已被美国FDA授予突破性药物资格和再生医学先进疗法认定（RMAT），去年1月初，百时美施贵宝宣布以740亿美元收购新基在经历一系列波折后，这笔巨额收购最终于2019年11月21日成功完成，由此，百时美施贵宝将liso-cel收入囊中。

据了解，本次申请是基于一项针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者开展的一项代号为TRANSCEND NHL 001的临床试验，以及一项涉及日本患者、涵盖复发或难治性侵袭性B-NHL的全球II期研究的安全性和疗效数据。

TRANSCEND NHL 001试验共入组了269例复发/难治性LBCL（包括DLBCL）患者，数据显示，在疗效可评估（n=256）患者中，liso-cel治疗的总缓解率（ORR）为73%（187/256，95%CI:67-78），完全缓解率（CR）为53%（136/256，95%CI:47-59）。缓解在所有患者亚组中相似。中位随访12个月（95%CI:11.2-16.7），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:8.6-NR）。中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95%CI:3.3-14.1）、中位总生存期（OS）为21.1个月（95%CI:13.3-NR）。病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。

在安全性放方面，所有患者中，79％(213/269)患有3级或更高级别的治疗紧急不良事件(TEAE)，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。42％(113/269)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，中位发病为5天，而2％(6/269)的患者发生3级或更高级别的CRS。30％的患者(80/269)发生神经系统事件(NEs)，10％的患者(27/269)发生3级或更高级别的NEs。

此次liso-cel在提交上市申请，有望使其成为继诺华的Kymriah和第一一三共制药的CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）之后批准上市的第三个CAR-T细胞疗法。

事实上，liso-cel并不是百时美施贵宝递交的首个Car-T疗法，今年4月，百时美施贵宝和蓝鸟生物（Bluebird）宣布已向美国FDA递交其CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。这是全球首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法。

bb2121疗法就是在患者的T细胞上嵌合B细胞成熟抗原（BCMA）受体，在治疗方案中，MM患者先接受两种化疗药物环磷酰胺和氟达拉滨的预处理，以杀死其现有的T细胞，随后输入BCMA CAR-T细胞，寻找并杀死含BCMA的MM细胞，其已被FDA和EMA分别授予突破性疗法和优先审评药物资格。

文 | 医谷