FDA仿制药指南

中国是化学仿制药大国，自建国以来，中国上市的新药绝大多数为仿制产品；但现代仿制药的规范化起源，却是来自美国。

在美国，1984年通过的Hatch-Waxman法案，建立了鼓励药物创新与仿制药竞争的双重机制。该法案案的重要贡献在于鼓励仿制药发展，促进仿制药上市并降低药价，开创了简略新药申请（ANDA）、专利挑战及首仿药市场独占期等制度，有效平衡了药物创新与仿制药开发。

就仿制药评估、一致性评价、CMC、标签、注册申请及与FDA沟通等主题，FDA发布了一些列相关指南，代表了其在仿制药上的监管考量。

在仿制药国际化进程的道路上，这些指南对于国内有着重要的学习价值。对于出口型药企，是开拓美国仿制药市场的“必修课”；同时由于这些指南的普适性价值，对于其它药企，也有着重要的参考意义。

指南汇编

PharmLink对众多FDA指南进行了整理，完成了仿制药相关主题的汇编，并对每个指南进行中英文提要说明。

该汇编由两部分组成：

1）中英文提要总结与索引文件（共48页），示例如下：

2）FDA指南原文（共52个）

本套汇编共计8大系列（52个指南）：

1：行政/程序性指南Administrative/Procedural
2：使用者费用User Fees
3：评估原则Principles for Evaluating
4：化学、生产和控制Chemistry, Manufacturing, and Controls
5：临床与生物等效性GCP and Bioequivalence
6：标签Labeling
7：注册申请Submission
8：信函与会议Correspondence and Meeting

汇编简介

系列1：行政/程序性指南Administrative/Procedural
本部分收录了FDA关于仿制药的特殊行政/程序性规定，包括竞争性仿制疗法和180天的市场独占期等：
- FDA可以应申请人的要求，将“仿制竞争不足”的药品指定为竞争性仿制疗法(CGT)。根据申请人的要求，对于CGT的ANDA申请流程，FDA可以加快审查过程。
- 在“专利无效或者批准正在申请的药物不会侵犯专利”的情况下，第一个向FDA递交ANDA的申请者将拥有180天的市场独占期。在这180天内，仿制药企业可以快速收回投资，并在市场被其他仿制药充斥之前确立其地位。

指南清单：

1.1_竞争性仿制疗法
1.2_制定并提交有关患者体验数据的拟议指南草案
1.3_180天独占期问答指南
1.4_同一天提交多个ANDA的180天独占期
1.5_基于联邦FD＆C法案的Hatch-Waxman修正案下的法院判决、ANDA批准和180天独占期
1.6_基于联邦FD＆C法案的Hatch-Waxman修正案下的180天仿制药独占期

系列2：使用者费用User Fees

本部分收录了使用者费用直接相关的FDA指南：
美国仿制药使用者付费修正案（GDUFA）旨在加快安全有效仿制药的供应，并提高审评过程的可预测性。GDUFA基于FDA与仿制药行业代表协商的协议，应对越来越多的监管挑战。GDUFA要求制药企业向FDA支付仿制药申请的审评费用和检查设施成本费，以帮助FDA增加资源和人员，减少审评积压、缩短仿制药申请审评所需的平均时间，同时增加风险检查。

指南清单：

2.1_GDUFA II背景下，评估使用者费用

2.2_ANDA提交— GDUFA下的ANDA修正
2.3_ANDA提交— GDUFA下的批准前补充
2.4_2012年仿制药使用者费用修正案：与使用者费用评估有关的问答
2.5_仿制药设施、场所和组织的自我识别：问答指南

系列3：评估原则Principles for Evaluating
本部分涉及为仿制药申请人提供了仿制药研究的一般原则指南（如橙皮书问答、如何识别参比制剂等），以及一些特殊产品的评估原则（如经皮或局部给药系统、口服固体阿片类药物、合成肽和药械组合产品）。

指南清单：

3.1_橙皮书问答指南
3.2_使用透皮给药系统和局部贴剂评估粘附性，以支持ANDA
3.3_评估ANDA的透皮和局部给药系统的刺激性和致敏性
3.4_评估口服固体阿片类仿制药防止滥用措施的一般原则
3.5_某些高度纯化的合成肽的ANDA，参比rDNA来源药物
3.6_ANDA中提交的药械组合产品：比较分析和比较使用人为因素研究
3.7_在ANDA提交中，参比批准的药品

系列4：化学、生产和控制Chemistry, Manufacturing, and Controls

本部分收录了化学、生产和控制（CMC）相关的指南：

CMC主要是指药品生产工艺、杂志研究、质量研究、稳定性研究等药学研究资料，CMC申报是仿制药申报资料中非常重要的一部分。

指南清单：

4.1_ANDA：与优先仿制药申请相关的设施信息的预先提交(提交前的设施沟通)
4.2_GDUFA下的II类API DMF的完整性评估
4.3_ANDA：药品固体多态性：化学、生产和控制信息
4.4_NDA或ANDA批准后变更：问答指南

系列5：临床与生物等效性GCP and Bioequivalence

FDA有一系列较为细致、具体和严格的关于开展BE研究的指导原则，包括一般性指南和具体药品BE评估指南，本部分收集了一般性指南。

指南清单：
5.1_ANDA下，药代动力学终点的生物等效性研究
5.2_IND和BA、BE研究的安全报告要求：行业和研究者指南
5.3_IND和BA、BE研究的安全报告要求：小实体合规指南
5.4_提交ANDA生物等效性汇总数据
5.5_特定产品的生物等效性建议
5.6_生物利用度BA和生物等效性BE检验样品的处理和保留
5.7_1999年6月指南草案中的统计信息、体外生物等效性数据的统计信息(1999年8月18日)
5.8_鼻喷雾剂和鼻喷雾剂局部作用的生物利用度和生物等效性研究
5.9_建立生物等效性的统计方法
5.10_局部皮肤皮质类固醇激素：体内生物等效性

系列6：标签Labeling

本部分收录了FDA仿制药标签相关的指南：
仿制药与创新药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，能降低医疗支出、提高药品可及性等。标签是仿制药ANDA申请的一部分，受创新药标签的影响。

指南清单：

6.1_参比制剂上市许可撤消后，更新ANDA标签
6.2_标签草案的可接受性以支持ANDA批准：问答指南
6.3_修正RLD标签后修正ANDA标签

系列7：注册申请Submission

本部分收录了ANDA提交和拒绝接受的相关指南：

ANDA的批准率远低于预期，如在2018财年，FDA共收到1,044份ANDA申请，其中只有10%能够在首轮审评中获得批准。尽管FDA已经为ANDA的提交制定了明确的步骤，但申请人在准备和提交申请时仍然面临着程序上的挑战。深入研究这些指南，并理解FDA可能拒绝批准、甚至拒收ANDA提交的原因很重要。

指南清单：

7.1_ANDA提交—ANDA的内容和格式
7.2_确定是提交ANDA还是505(b)(2)申请
7.3_ANDA提交—对临时批准的ANDA的最终批准的修正和要求
7.4_良好ANDA提交规范
7.5_ANDA提交—拒绝接受的标准：问答指南
7.6_提供电子格式的监管文件-使用结构化产品标签的风险评估和缓解策略文件的内容
7.7_ANDA提交—拒绝接收标准Rev.2
7.8_ANDA提交—缺乏杂质限度理由拒绝接收
7.9_单个ANDA中可能包含的药品变化

系列8：信函与会议Correspondence and Meeting

本部分收录了信函与会议相关仿制药沟通指南：

对于仿制药的注册与上市，在将产品推向美国市场的过程中，一个很重要的环节就是与FDA的沟通互动。FDA十分重视与其所监管的行业之间的沟通，因为沟通能够有效地促进申请人了解法定流程与要求，即通过沟通有效地实现期望目标，如提交满足要求的注册资料，避免申报资料被拒收等。

指南清单：

8.1_GDUFA背景下，FDA与ANDA申请人之间的回复信会议
8.2_GDUFA背景下，信息要求函和学科审评函
8.3_与仿制药开发有关的受控信函
8.4_GDUFA背景下，要求在部门级别进行复议
8.5_GDUFA背景下，FDA和复杂产品ANDA申请人之间的正式会议
8.6_仿制药开发相关的受控信函（2015定稿）
8.7_如何获得FDA的信函：其中指出BE研究草案包含的安全保护与RLD适用的REMS相当
获取通道

扫描二维码，或点击“阅读原文”进入获取通道。
PharmLink会员免费：更多福利见文末