编译：PharmLink华平 来自：蒲公英

2月20日，欧盟委员会卫生与食品安全理事会发布了针对EU GMP指南附录1的进一步更新草案。本文档进入三个月评论阶段，以征求有关组织和利益相关者的意见。

背景

附录1“无菌药物的生产(Manufacturing of sterile medicinal product)”于1971年首次发布。在随后的几年中，它进行了数次更新，例如，调整了洁净室的分类表，以包括2005年和2007年的培养基模拟和生物压力监测指南，以及2010年的西林瓶密封指南。

2017年底，发布了根本性修订的初稿，旨在着重于更加结构化的指南，并包括最新的原则，例如质量风险管理、新技术和创新工艺的考虑。当时，该草案包含新的部分（例如，公用系统）和扩展部分，涉及诸如生产和特定技术，或无菌工艺模拟（Aseptic Process Simulation，APS）要求等主题。关键更改是：

引入新章节；

QRM原理介绍；

重组以提供更多逻辑流程；

在前面的许多部分中增加了详细信息，以提供进一步的清晰度。

2017年12月20日至2018年3月20日，进行了首次有针对性的咨询，约有140家公司和/或组织发表了意见。为此，起草小组处理了6200多条意见。

本次是第二次有针对性的咨询，旨在收集某些制造步骤中各行业的经验。因此，委员会希望能从代表各行业的欧洲协会那里获得支持。为了保持标准的全球一致性，同时确保高质量，该文件将同时接受WHO和PIC/S的定向咨询。 

当前文件

与2017年草案相比，本草案包含大量更改，现在包含50余页，分为11个部分：

1.范围

-包括可以应用附录的总则的其他区域（无菌产品除外）。

2.原则

-适用于无菌产品生产的总则。

3.药品质量体系（PQS）

-强调将PQS应用于无菌产品时的特定要求。

4.厂房设施

-有关厂房设计特定需求的一般指南，以及关于厂房确认的指南（包括使用隔离技术）。

5.设备

-设备设计和操作的一般指南。

6.公用系统

-有关公用系统（如水、气体和真空）特殊要求的指南。

7.人员

-有关特定培训、知识和技能要求的指南，并为人员资质确认提供指导。

8.生产和特定技术

-讨论在无菌和终端灭菌工艺中应采取的方法。讨论对产品、设备和包装组件进行灭菌的方法。它还讨论了适用特定要求的不同技术，例如冻干和成型-灌装-密封等。

9. 活性和非活性环境和工艺监测

-本部分与第4部分中给出的指导的不同之处在于，此处的指导适用于有关系统设计和行动限警戒水平设置，以及趋势数据分析的常规监控。本节还提供有关无菌工艺模拟（APS）要求的指南。

10.质量控制（QC）

-就与无菌产品有关的某些特定质量控制要求提供指导。

11.词汇表

-具体术语的解释。

范围和原则

在标题或目录中已经可以看到：本草案与当前有效的附录1以及与2017年草案的第1个显着差异。

附录1“无菌药品的生产(Manufacture of Sterile Medicinal Products)”已修订为附录1“无菌产品的生产（ Manufacture of Sterile Products）”，说明附录1涵盖的产品范围已大大扩展。在范围部分里的陈述也清楚表明了这一点——“其中包括可以应用附录的总则的其他区域（无菌产品除外）”。它进一步继续说明：“无菌产品的生产涵盖了多种无菌产品类型（活性成分、无菌辅料，内包材和成品制剂），包装大小（单剂量到多剂量），工艺（从高度自动化的系统到手动过程）和技术（例如生物技术，经典的小分子生产和封闭系统）” 。

与2017年版相比，质量风险管理（QRM）的重要性也得到了更详细的强调，其中包括根据范围所示的关键程度，对现有工艺进行的总体评估：“本附录提供了一般指导，用于根据质量风险管理（QRM）原理生产所有无菌产品的方法，以确保最终产品中避免了微生物、微粒和热原污染” 。

另一方面，QRM也被视为基准，以解释任何必要的、相对于指定要求的偏差。当前草案中，对此进行了说明：“使用替代方法时，这些方法应得到适当的理性和风险评估的支持，并应符合本附录的意图。关于QRM优先事项，首先应包括对设施、设备和工艺的良好设计，然后是实施合理设计的程序，之后以监控系统为最后要素，以表明设计和程序已正确实施，并继续按照预期执行。仅进行监控或检测不能保证无菌” 。

关于污染控制，2017年草案中出现了一个通常主要与质量保证相关的领域，即“污染控制策略（Contamination Control Strategy ，CCS）”一词，本草案对此进行更有力的强调。在整个生产工艺和所有相关领域，对于连贯概念的原则，有了清晰的要求（“ ...在整个工厂范围内，定义所有关键控制点，并评估所有控制措施——设计、工艺、技术和组织——的有效性，并采取措施来管理与污染有关的风险”）。还应强调，这必须是一个动态系统，需要不断更新。

厂房设施与确认

在考虑CCS的情况下，还可以为隔离器(insulators)和RABS主题搭建桥梁。这些已经在“厂房设施”中增加了一个子项，强调它们有利于——“ 对于确保必要的条件，并最大程度地减少与人为直接干预相关的微生物污染 ”，应在CCS中予以考虑。

另外新的一点是，在“厂房设施”中，第4.10和4.11小节（即气闸部分之前）已经考虑了材料、设备和其他组件转移这一主题。后者在内容上与此相关，与先前的附录相比，进行了许多补充，特别是在单向概念和CCS锚定方面。在有关洁净室确认的章节中，与以前一样参考ISO 14644。

但是，与以前一样，是参考粒径0.5和5 um的测量：“对于洁净室分类，应测量等于或大于0.5和5 µm的尘埃粒子。对于静态A级和B级，分类应包括对等于或大于0.5 µm的尘埃粒子进行测量；但是，可以考虑较大的粒径，例如根据ISO 14644的1 µm。该测量应在静态和动态下进行。”

因此，本草案仍保持与ISO 14644的当前差异，该差异仅涉及两种大小中的一种。

原文链接：
Annex 1: European Commission Publishes Revised Document
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/annex-1-european-commission-publishes-revised-document
Second targeted stakeholders' consultation on the revision of Annex 1, on manufacturing of sterile medicinal products, of Eudralex volume 4
https://ec.europa.eu/health/medicinal_products/consultations/2020_sterile_medicinal_products_en