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欧盟无菌产品生产附录修订
发布时间: 2020-02-25     来源: 蒲公英

编译:PharmLink华平 来自:蒲公英

2月20日,欧盟委员会卫生与食品安全理事会发布了针对EU GMP指南附录1的进一步更新草案。本文档进入三个月评论阶段,以征求有关组织和利益相关者的意见。

背景

附录1“无菌药物的生产(Manufacturing of sterile medicinal product)”于1971年首次发布。在随后的几年中,它进行了数次更新,例如,调整了洁净室的分类表,以包括2005年和2007年的培养基模拟和生物压力监测指南,以及2010年的西林瓶密封指南。

2017年底,发布了根本性修订的初稿,旨在着重于更加结构化的指南,并包括最新的原则,例如质量风险管理、新技术和创新工艺的考虑。当时,该草案包含新的部分(例如,公用系统)和扩展部分,涉及诸如生产和特定技术,或无菌工艺模拟(Aseptic Process Simulation,APS)要求等主题。关键更改是:

引入新章节;

QRM原理介绍;

重组以提供更多逻辑流程;

在前面的许多部分中增加了详细信息,以提供进一步的清晰度。

2017年12月20日至2018年3月20日,进行了首次有针对性的咨询,约有140家公司和/或组织发表了意见。为此,起草小组处理了6200多条意见。

本次是第二次有针对性的咨询,旨在收集某些制造步骤中各行业的经验。因此,委员会希望能从代表各行业的欧洲协会那里获得支持。为了保持标准的全球一致性,同时确保高质量,该文件将同时接受WHO和PIC/S的定向咨询。 

当前文件

与2017年草案相比,本草案包含大量更改,现在包含50余页,分为11个部分:

1.范围

-包括可以应用附录的总则的其他区域(无菌产品除外)。

2.原则

-适用于无菌产品生产的总则。

3.药品质量体系(PQS)

-强调将PQS应用于无菌产品时的特定要求。

4.厂房设施

-有关厂房设计特定需求的一般指南,以及关于厂房确认的指南(包括使用隔离技术)。

5.设备

-设备设计和操作的一般指南。

6.公用系统

-有关公用系统(如水、气体和真空)特殊要求的指南。

7.人员

-有关特定培训、知识和技能要求的指南,并为人员资质确认提供指导。

8.生产和特定技术

-讨论在无菌和终端灭菌工艺中应采取的方法。讨论对产品、设备和包装组件进行灭菌的方法。它还讨论了适用特定要求的不同技术,例如冻干和成型-灌装-密封等。

9. 活性和非活性环境和工艺监测

-本部分与第4部分中给出的指导的不同之处在于,此处的指导适用于有关系统设计和行动限警戒水平设置,以及趋势数据分析的常规监控。本节还提供有关无菌工艺模拟(APS)要求的指南。

10.质量控制(QC)

-就与无菌产品有关的某些特定质量控制要求提供指导。

11.词汇表

-具体术语的解释。

范围和原则

在标题或目录中已经可以看到:本草案与当前有效的附录1以及与2017年草案的第1个显着差异。

附录1“无菌药品的生产(Manufacture of Sterile Medicinal Products)”已修订为附录1“无菌产品的生产( Manufacture of Sterile Products)”,说明附录1涵盖的产品范围已大大扩展。在范围部分里的陈述也清楚表明了这一点——“其中包括可以应用附录的总则的其他区域(无菌产品除外)”。它进一步继续说明:“无菌产品的生产涵盖了多种无菌产品类型(活性成分、无菌辅料,内包材和成品制剂),包装大小(单剂量到多剂量),工艺(从高度自动化的系统到手动过程)和技术(例如生物技术,经典的小分子生产和封闭系统)” 。

与2017年版相比,质量风险管理(QRM)的重要性也得到了更详细的强调,其中包括根据范围所示的关键程度,对现有工艺进行的总体评估:“本附录提供了一般指导,用于根据质量风险管理(QRM)原理生产所有无菌产品的方法,以确保最终产品中避免了微生物、微粒和热原污染” 。

另一方面,QRM也被视为基准,以解释任何必要的、相对于指定要求的偏差。当前草案中,对此进行了说明:“使用替代方法时,这些方法应得到适当的理性和风险评估的支持,并应符合本附录的意图。关于QRM优先事项,首先应包括对设施、设备和工艺的良好设计,然后是实施合理设计的程序,之后以监控系统为最后要素,以表明设计和程序已正确实施,并继续按照预期执行。仅进行监控或检测不能保证无菌” 。

关于污染控制,2017年草案中出现了一个通常主要与质量保证相关的领域,即“污染控制策略(Contamination Control Strategy ,CCS)”一词,本草案对此进行更有力的强调。在整个生产工艺和所有相关领域,对于连贯概念的原则,有了清晰的要求(“ ...在整个工厂范围内,定义所有关键控制点,并评估所有控制措施——设计、工艺、技术和组织——的有效性,并采取措施来管理与污染有关的风险”)。还应强调,这必须是一个动态系统,需要不断更新。

厂房设施与确认

在考虑CCS的情况下,还可以为隔离器(insulators)和RABS主题搭建桥梁。这些已经在“厂房设施”中增加了一个子项,强调它们有利于——“ 对于确保必要的条件,并最大程度地减少与人为直接干预相关的微生物污染 ”,应在CCS中予以考虑。

另外新的一点是,在“厂房设施”中,第4.10和4.11小节(即气闸部分之前)已经考虑了材料、设备和其他组件转移这一主题。后者在内容上与此相关,与先前的附录相比,进行了许多补充,特别是在单向概念和CCS锚定方面。在有关洁净室确认的章节中,与以前一样参考ISO 14644。

但是,与以前一样,是参考粒径0.5和5 um的测量:“对于洁净室分类,应测量等于或大于0.5和5 µm的尘埃粒子。对于静态A级和B级,分类应包括对等于或大于0.5 µm的尘埃粒子进行测量;但是,可以考虑较大的粒径,例如根据ISO 14644的1 µm。该测量应在静态和动态下进行。”

因此,本草案仍保持与ISO 14644的当前差异,该差异仅涉及两种大小中的一种。

原文链接:
Annex 1: European Commission Publishes Revised Document
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/annex-1-european-commission-publishes-revised-document
Second targeted stakeholders' consultation on the revision of Annex 1, on manufacturing of sterile medicinal products, of Eudralex volume 4
https://ec.europa.eu/health/medicinal_products/consultations/2020_sterile_medicinal_products_en