去年9月，综合审评实施后，新药批准卷宗提供的所涉信息将会有所减少的报道，引起各界的广泛关注。近日，FDA新药办公室主任Peter Stein医生在接受采访时，纠正了当时的不准确传达。

FDA新药办公室（Office of New Drugs，OND）主任Peter Stein医生，日前在FDA在白橡树园区接受业界知名的专业媒体Regulatory Focus的采访。在采访中，Stein主任讨论了近几个月来，FDA受到的一些批评。这些批评，涉及药品批准速度，以及可能存在批准标准降低等。同时，Stein医生还针对去年12月获批的用于治疗杜氏肌营养不良症的Vyondys 53（golodirsen）注射剂，阐述了相关问题。Stein医生还对一些问题做出回应，包括是否可以采取更多措施，加快确认性临床试验，加快批准速度。以及在改进透明度，在新药办公室重组方面，所采取进一步举措。

▲FDA新药办公室主任Peter Stein医生（图片来源：FDA官网） 

问：最近几个月，有一些报道，涉及到FDA如何依据较少的临床证据，批准了更多药品；以及允许在没有对照组的情况下，开展更多的临床试验，作为新的证据。您是否认同相关报道的观点？在FDA内部，对这种明显转变，是否有所担忧？

Stein医生：我认为，真正的答案在于，大家应该考虑到，我们如何针对所面临的实际情况，正在监管的药品，以及提交批准申请的药品，来做出决策。简言之，答案是“否”，大家并没有考虑到上述的各种具体情况。我认为， 我们的标准，并没有变化。当大家审视类似申请时，没有证据表明，与几十年来我们一直的要求相比，现在有什么不同。尽管一些工具有些变化，但是，当您审视能够符合我们标准的要求时，我认为，并没有改变。如果大家回顾20年前，并与过去几年的情况相比较，就会看到，我们当时着手应对常见慢性病，诸如慢阻肺（COPD）、哮喘、糖尿病、高血压和偏头痛的药品。如果大家回顾过去几年，仍然看看一些治疗慢性病的药品，但即便在这些领域，即便之前有药可用，也往往存在一些亚组和人群，存在治疗不足（undertreated）的情况。而我们现在看到的是，罕见病治疗药物，有了大幅度增长。 

这是实实在在的改变，非常显著的改变，在癌症治疗药物数量方面，尤其是针对我们已经认定了分子机制的癌症亚型和罕见癌症的药物，今非昔比。但是，大家会问，对于这些类型的药物，是否需要视具体情况，具体考虑，我们是否使用了更多的单臂、历史对照试验？确实如此，那是因为，我们正在着手应对更为罕见的疾病。

如果大家看看20年前的同类药物，比较不同时期的同类药物，是否有所不同？我的看法，是否定的。在针对这些类型药物的相关程序适用的情况下，我们现在接受较小的程序，更多的单臂试验。如果大家将苹果与苹果相比较，而不是将苹果与橘子相比较，那么我认为，从做出批准决定的批准卷宗，大家可以看出，并不存在实质差异。

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举例来讲，如果对于一种分子机制已经明晰的罕见癌症，对于以相关分子机制为靶向的药物，我们已经获得显著的响应（response），与历史对照中发现的响应截然不同。针对这类药物，如果具有非常有说服力和令人信服的实例，对患者有意义和非常重要的获益，就没有进行随机化试验的必要。

重要的是，大家需要认识到，我们一直在应对不确定性。对于罕见病，大家所关注的，是进行性、严重和最终足以致命的疾病；对于这样的疾病，患者和医生愿意接受更多不确定性。在亟需治疗的患者面前，我们究竟可以接受多少不确定性？这始终需要加以平衡。我们不希望带给大家不切实际的希望，我们所希望的，是设法找到答案，同时接受一些不确定性。当然，在这样的情况下，我认为，这样的做法，符合我们的法规。

问：对于不确定性，在批准Sarepta公司的杜氏肌营养不良症治疗药物golodirsen时，引起了一些争议。在此，您是否愿意阐述相关的完全回应函（complete release letter）中提出的一些问题？

Stein医生：我将会在可以公开下载的在线信函中详细阐述。我认为，必须指出： 我们并不排斥分歧。通过求同存异，允许和合理接受科学观点上的差异，有助于做出尽可能最好的决定，但最终必须做出决策。相关的审评部门做出了一个决定，作为科学家，我尊重（负责审评的新药办公室药品审评部负责人）Ellis Unger医生所做出的不同的决定；然后，我审查了这一决定，并做出不同的决定。 

对于这些决定，我们各自都有具体的理由。当大家审视罕见病和亟需患者时，相关的数据集，极具挑战性。

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在此，我要讲的是，对我来说，重要的是，这家公司实际上将能够取得进展，开展研究。正如我在相关的回应函中所指出的那样，Sarepta公司正在开展研究，在患者招募方面，进展非常顺利。对我而言，作为整个范式的一部分，我们希望在合理的时间内，尽快地获得更为稳健可靠的临床数据，来验证和确认，我们确实看到了大家所希望看到的获益。对我来说，了解到相关的临床试验正在进行，并且有足够的把握度评价相关问题，这些很重要。接受不确定性，并不等同于不加约束地允许不确定性。我们接受某些不确定性，但是我们希望看到正在进行的试验，使得我们能够确认，确实有获益。大家可能还看到，我曾要求Sarepta公司，确认他们了解，相关的临床试验将寻求什么样的获益；如果我们不能认定相关的获益，那么，相关药品应予退市。

这些很重要，但这并非没有约束、无休无止的决定。随着相关进展，我们将获得更多信息，以便做出更为细致的决策。

问：FDA能够做些什么，来确保获得药品加速批准的公司，按时完成相关的确认性研究？对于超出确认试性临床试验期限的情况，您是否认为，会对相关医药公司处以罚款？

Stein医生：我们现在正在加以研究，这很重要。对于golodirsen这一具体药物，这确实很重要。 我认为这应该成为规则，我们应该就该尽力而为，确保能够提出一个可行、具备可操作性的试验，在合理的时间内，获得相关信息。但知易行难，有时，会比我们所能够想象的更具挑战性，耗时更长。 

在癌症治疗药物领域，已有可资借鉴的经验，不乏在合理的时间限内，显示出相当高的确认率的实例。我们是否能够再做些什么？我们正在研究这一问题，以便优化与申办方的互动，切实可行地开展的各种试验，并且，我们将监控这些试验。我想强调，我们不希望批准一个药品之后，没有我们需要的后续数据。

我无法推测是否会予以罚款，但我们将研究现有的工具，了解如何与公司更好地合作，以开展研究。我认为，最好从一个能够实际解决问题的位置开始，这样的位置应该可行，能够保证与公司密切合作，确保相关的临床试验设计，可以回答我们所提出的问题。这将会是一个更好的过程，我们能够仔细监控，确保相关的医药公司能够履行承诺，开展确认性临床试验研究。

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问：您认为，FDA在哪些方面可以更加透明？去年秋天，在RAPS Convergence大会上，您在演讲中谈到，利益攸关方如何从FDA公布的批准卷宗（approval package）中，检索某些数据。根据一项新的计划，获取某些信息，将涉及到《信息自由法案》（the Freedom of Information Act FOIA)。这项新计划进展如何?

Stein医生：我认为，我在那次大会上的讲话中，我误解了这个问题。当时我所讲的，并不正确。在以前的批准卷宗中的所有内容，都将在新的卷宗中提供。仍然有可能像现在这样，依据《信息自由法案》进行补充，但这些卷宗的篇幅会变小。 原因在于，我们确实减少了重复，但是该卷宗的所有要素，在批准卷宗中都将会所体现，予以提供。因此，对于希望查询数据，或研究我们的分析和决策的用户来讲，可用的内容，将不会有任何显著差别。 

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新的综合审评另外一个部分，对问题进行重点讨论，并提供全面的评价，并附有附录，其中有很多图表和数字，这些图片和数字，不如我们放在第一部分中的那么重要。大家所检索的内容将可用，我认为，在去年的会议上，我并没有传达准确。的确，相关的篇幅，确实更少，原因在于，我们已经消除对流程设计的每个回顾，不再事无巨细地包揽，加倍提高了效率，删繁就简，保留了大家之前通过批准卷宗检索的信息。

我们有团队开展了综合审评，我们完成了一些工作，这是一项正在进行中的工作。我们正在研究他们贯彻落实我们的目标情况，即更清楚地了解，关键问题究竟是什么。我们以及患者和医生，将有更大的清晰度，了解我们对每个应用程序的考量。我认为，在综合审评中，我们将会更加透明，将预先明确问题，并标记出讨论有效性，或是安全性问题的相应部分。我认为，将会更清楚。新的流程，包括更多的团队互动，以及与负责处理这些问题的管理层和工作组的讨论。我认为，大家将会发现，大家所看到的内容，将能够对我们的考量和分析，有更为深入的了解，而不是仅仅是单个的审评。

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我要强调的一件事，是 我们接受不同意见。 我认为， 在我们的流程中，我们之间存在站得住脚的科学上的不同意见，这确实很重要。而这个新模板，绝不会扼杀这一点。我们中间，并不是所有人都同意结论，能够将不同的意见摆到桌面上，然后我们确保团队能够解决分歧。我们必须做出决定和评价，但是我们希望，能够接受意见分歧。

问：您能否谈谈新药办公室（OND）重组对其自身有何帮助？

Stein医生：我确实希望退一步说，我们正在实施的现代化计划，实际上不只是重组。我们正在研究很多流程，例如新药批准（NDA）和生物制品许可批准（BLA）申请审评（集成审评）。这是一项持续的工作流程，我们正在研究，我们如何进行30天的新药临床研究申请（IND）默示许可。我们正在研究上市后工作流程，将更多信息放入IT系统，以及有关人才和专业发展的工作流程。

相关重组的目的，实际上是为了使新药办公室（OND）在治疗上更加统一，并使部门的规模更合适。因此，当我就任新药办公室主任时，确实有一些部门，非常庞大，职责范围很广，通常由一名主任和副主任来领导（这些部门）；但实际上，是由小型化的领导层负责，这种小马拉大车的方式，这本身就是挑战。因此，我们希望调整部门规模，使其大小得当。但更为重要的是，我们希望，将多个部门合并，更多地专注于相关的疾病。最好的例子是DGIEP（Division of Gastroenterology and Inborn Errors Products，胃肠病学与先天缺陷产品部门），这样的部门，仅仅是名称的罗列，没有多少实质意义。因此，我们现在将有一个新的罕见病与医学遗传学部门，这个部门将会纳入关注先天缺陷疾病的团队，而我们的罕见病小组，将会设立胃肠病和肝病部门。

图片来源：参考资料[11]，药明康德内容团队制图

对于大型部门，例如神经系统疾病药品部门，我们将其一分为二，使得领导层对监管工作量的分配更为合理，目的是使领导层能够更具战略性，更注重外部，能够领导并满足其治疗领域的广泛需求。不乏成功的例子，例如肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）。

将多个办公室整合在一起的理念，能够在治疗领域上，更加统一。我们有炎症和免疫学办公室，实际上，涉及的所有相关药物，都可以跨部门。设立针对皮肤病、肺病和风湿病药物的办公室，同一办公室旗下的所有这三个部门，可以加强医学审评与管理计划管理人员之间的协作与互动。我希望通过这种方式，可以产生更多的对话，进一步促进药物开发，提高我们的技能，改进相关的药品监管。

所有办公室的药理学/毒理学部门，都将促进人员流动，因此在审评药品临床试验申请（IND）时，可以获得更为广泛的经验，加深理解，扩展视野。

现在还处于初期，但是我认为，增强协作和互动，将使我们能够更好地完成工作。我们将满怀希望，见证未来几年的发展。

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