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昨天FDA公开了去年拒绝Sarepta的DMD药物Vyondys 53 （通用名golodirsen）上市申请的CRL信件，当时的FDA药审部负责人Unger博士是这封信的起草人。信中不仅质疑这个产品的肾毒性和感染风险，更是重提了2016年通过加速审批通道上市的另一个DMD药物Exondys 51（通用名Eteplirsen）。他说上市三年后Sarepta还没有开始FDA要求的确认对照试验令FDA和整个社会十分担心，469人使用过Exondys 51但我们对这个产品的理解并未比2016年有改进。

药源解析

Vyondys 53 是第二个上市的DMD反义核酸药物，去年曾被FDA拒绝、这封CRL就是当时的拒绝信。但去年12月这个产品突然又被批准，令所有人一头雾水。FDA 一般不公开CRL内容，所以外人只能凭借厂家心情了解CRL的部分内容。但是如果产品最终上市，那么这些CRL和其它FDA与厂家沟通信息也会一并公开。Gottlieb刚上任的时候曾许诺公开所有的CRL，但最后并未实现。

这两个药物都是通过加速审批上市，根据都是肌营养蛋白的增加。Exondys 51增加了正常人的0.28%、Vyondys 53增加了~1%，二者都是根据十几个患者的小型临床数据、用药患者不到10人。虽然DMD是因为肌营养蛋白功能缺失造成，但这些ASO药物增加的并非整个蛋白、所以是否与肌肉功能相关并不肯定，即使有相关性蛋白阈值水平也不清楚。FDA当时药审部负责人Woodcock博士批准Exondys 51的理由是DMD患者少、不能按正常疾病药物审批要求，但BioMarin的同类药物是做了三期临床的（虽然失败）。另一个理由是如果当时不批准那个药物Sarepta将面临破产，DMD新药产出速度会更加缓慢。这个理由虽然超出了FDA的职能范围但后来Sarepta的 DMD基因疗法进展确实为Woodcock挽回一些颜面。Vyondys 53悔棋的理由并未公开。

加速审批的条件之一是厂家需要在上市后做验证对照试验，如果失败需要撤市这个药物。但是产品一旦上市后销售与正常药物无异，Exondys 51根据体重给药、最高剂量每年可以卖100万美元。另外考虑到生物标记改进十分有限、类似药物已经失败一个三期临床，所以Sarepta并无动力做这个三期。当然也确实存在一些障碍。一是DMD患者本来不多、尤其是Exondys 51的适用人群只占13%，所以招募患者很困难。另外DMD是个非常严重疾病，之所以能上市就是因为患者家属在死马当活马医的考虑下施压FDA的结果，所以如果已经可以买到这个药物家长不会让孩子面临50%分到对照组的可能去参加临床试验。

FDA是世界新药评价的金标准，但最近几年随着加速审批的大量出现和对三期临床数量要求的下降开始面临多方质疑。有些人认为现在新药产出持续走高是因为标准在下降，这两个DMD的审批确实令FDA处于被动辩解境地。允许更多药物上市并不能帮助更多患者，因为在支付资源饱和的情况下更多药物上市只是改变了分配、一些其它疾病的有效药物现在要让出位置给这些南郭先生。支付部门如英国的NICE 通常根据自己的标准决定哪些药物可以支付、取代了过去FDA的位置，但这些机构评价水平参差不齐、不一定最适合患者需求。药品评价高度复杂，FDA拥有世界最优质审批资源、包括外部专家组，理应肩负起主裁判责任。FDA的名人堂里应该悬挂更多反应停而不是Exondys这样的新药批准证书。