Crispr/Cas9在2012年被发现，通常简称为Crispr，它使科学家能够在特定的点对DNA进行精确的改变，并可能改变遗传疾病的治疗。Crispr是在细菌中被发现，作为帮助它们抵御病毒的机制的一部分。Crispr的基因序列可以引导Cas9（一种起分子剪刀作用的酶）到达基因组的特定位置， 是科学家可以移除一个基因，从而通过微调基因组来改变其功能，或者调节基因活动。

▲ 图片来源于：参考出处2

大多数科学家担心编辑遗传基因的伦理问题，但许多人依然对通过编辑只影响患者的基因治愈疾病的机会而感到兴奋。去年，第一次试验使用了Crispr来编辑血液细胞，这些细胞被提取出来，然后再回到人体。但今年，它将被注射到患者体内进行实时编辑，为更多种类细胞的基因编辑开辟道路。

今年，随着企业进入Crispr基因编辑技术发展的新阶段，将迎来首批把Crispr像药物一样植入体内的患者。这类基因编辑技术的发展可能会使更多疾病得到治疗，甚至治愈。CRISPR Therapeutics、Editas Medicine，Intellia Therapeutics作为Crispr技术领域三大上市公司，2020年将展开一场激烈的人体临床试验角逐。

体内和体外齐上阵

2019年7月25日，Editas Medicine和合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布启动Crispr疗法AGN-151587 (EDIT-101)的I/II期临床试验，这项临床试验将是全球首个基于Crispr的在体研究。EDIT-101进入临床试验是基因治疗的重要里程碑之一，目前只有另一家公司Sangamo Therapeutics在体内进行基因编辑，它使用更老的锌指蛋白酶(ZFN)技术治疗代谢疾病。

这项被称为Brilliance的I/II期临床试验将招募18名Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者，并在三个递增剂量水平、多达五个患者队列中测试，这些年龄从3岁到17岁的患者将接受单眼治疗。目前，美国的四个站点正在进行患者招募，包括麻省眼耳医院。

Editas的首席科学官Charlie Albright表示，“对于患有一种罕见遗传性眼部疾病的患者来说，基因组编辑是实现一种潜在的根本性和持久改变的唯一途径。成为这类产品中首批进入在体临床试验的一部分，是一个激动人心的时刻。”

在体内递送这一领域，Intellia Therapeutics尝试利用Crispr技术治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTR)，这是一种罕见且可能危及生命的肝脏疾病。该公司计划在2020年年中提交其体内候选药物NTLA-2001的IND申请，用于ATTR，并预计在2020下半年进行第一批患者给药。

Intellia拥有诺华专有的脂质纳米粒子（LNP）递送技术，并将其作为体内基因编辑的递送载体，NTLA-2001便是基于LNP递送技术将Crispr/Cas9组合递送到肝脏，实现对肝细胞内的突变甲状腺素运载蛋白（TTR）基因特定DNA实施敲除编辑。Intellia完成了一项为期12个月的LNP制剂持久性研究，证明了LNP技术是一种同样强大而有效的Crispr/Cas9传递方法，并具有良好安全性和耐受性。LNP几乎是迄今为止所报告的Crispr/Cas9成分最有效的系统性递送技术，而NTLA-2001也预计将是第一个进入临床的全身给药的在体Crispr/Cas9疗法。

CRISPR Therapeutics公司则采取了一种非常不同的策略，他们针对已知的疾病（如β-地中海贫血和镰状细胞病）在体外进行编辑，是第一家将基因编辑技术用于人类的生物制药公司。

其领先的候选产品CTX001是基于和Vertex公司之间的共同开发和商业化协议开发的，CTX001是一种实验性的、自体的、Crispr基因编辑的造血干细胞疗法，目前正在在欧洲和美国对患有输血依赖性β地中海贫血(TDT)或严重镰状细胞病（SCD）的患者进行1/2期临床试验，正在欧洲进行的1/2期临床试验是首个由制药公司发起的CRISPR临床试验，并且是欧盟批准的首个。

2019年2月，第一名TDT患者在德国的1/2期临床研究中接受了CTX001治疗，这标志着该公司首次在临床试验中使用Crispr/Cas9疗法。1/2期开放标签试验的目的是评估单剂量CTX001对18至35岁、非β0/β0亚型TDT患者的安全性和有效性。2019年4月16日，美国FDA授予CTX001快速通道指定，用于治疗输血依赖性β地中海贫血(TDT)。

对于CTX001治疗镰状细胞病(SCD)，2019年1月，美国FDA授予其针对SCD的快速通道指定。7月，第一名美国镰状细胞病(SCD)患者接受了CTX001的治疗。这是美国首次将Crispr疗法用于治疗遗传性疾病，成为Crispr治疗史上的另一里程碑。

此外，欧洲药品管理局(EMA)等多个国家的监管机构已经批准了CTX001用于TDT和SCD的临床试验申请。2019年11月，该公司公布了目前两名接受CTX001治疗的患者积极的安全性和有效性数据，这些患者的成功帮助该公司在后续普通股发行中筹集了逾2.7亿美元。

资本的目光和企业更多的努力

随着这三家上市生物科技公司开始在美国产生试验数据，投资者也迫切希望看到它们如何测试Crispr工具的表现。Oppenheimer的分析师Silvan Türkcan表示，“这几家公司的股价与其合作伙伴关系和更新数据有着密切的关系，这在之前对投资者来说是难以琢磨的，但现在它们的表现将开始更像传统的生物科技股，根据数据进行交易。而我们需要看到，基于Crispr技术能开发出更好的基因治疗产品这一前景是有所保证的。”

这些Crispr技术公司不得不克服一些障碍，包括对安全和知识产权的担忧。如果发生脱靶，它可能会破坏基因组，导致突变，并可能导致癌症。但目前准确率已经有所提高，Editas在30天内就获得了FDA对其首次试验的批准，这表明这一问题并没有让监管机构过多的担忧。

另外，Crispr技术也一直处于Berkeley大学和Broad研究所之间一场专利战的中心。对此，Türkcan也表示，投资者已变得更加确信，相互授权许或将能解决这些争端；就像在单克隆抗体领域的应用一样，引发了之前的生物技术革命。

而投资者也开始辨别公司战略，从股价来看，CRISPR公司的股价涨幅最大，去年上涨了113%，因为它首次产生了真正的业绩；Editas上涨30%；Intellia上涨7%。

▲ CRISPR、Editas、Intellia三家公司股价（图片来源：参考来源2）

除了这三家生物技术公司，Crispr技术可能最终会改变整个制药行业。CRISPR公司首席执行官Sam Kulkarni表示：“该行业将变得更像‘苹果vs三星’，在这种模式下，生物技术公司竞相增加一代又一代的功能。微调Crispr架构的能力，可能会把这项业务转变为一项以工程设计为基础的竞争，而不是企业投资一项生物学假设以寻找一种分子，然后申请专利并从中获利。”

Intellia公司将LNP递送技术和AAV结合，优化现有的递送技术，进一步开发更复杂的体内基因编辑（敲除+插入），而基于此的系统给药策略也可能具有相对高的风险，因为携带Crispr的病毒一旦被注射，就必须在全身移动并找到它的目标，不像Editas公司的EDIT-101，它被注射到眼睛里，而眼睛有自己独立的免疫系统。

对此，Intellia首席执行官John Leonard认为这种风险是值得的。他表示，“治疗是最终的目标，你可以治疗一系列目前无法治愈的肿瘤。”

而对于侧重于体外编辑的CRISPR公司，其首席执行官Sam Kulkarni表示，“如果是在体外，我们将确切地知道我们正在做什么改变。然后，随着我们公司的发展，专业知识积累，市场价值的提升，我们可以在这方面投入更多，我们可以做得更多，我们可以改善平台，制造更小的Cas9和全新的递送技术。”

Kulkarni 还表示，目前60%是体外编辑基因试验。CRISPR公司正与规模更大的生物技术公司Vertex合作以寻求开发多种治疗方法，计划每六个月进行一次试验，进行一系列体外试验。接下来将有三项治疗癌症的试验，包括尝试编辑免疫细胞来针对实体肿瘤，另外将尝试为糖尿病患者制造一个人工胰腺，最后直接对人类进行治疗。

Raymond James的分析师Steve Seedhouse表示，“尽管有风险，但相对于CRISPR公司，他更喜欢Intellia公司，部分原因是因为它是试图治疗淀粉样变，据咨询公司Grand View Research称，这种疾病的流行率正在上升，预计到2025年，这个市场每年将以7.2%的速度增长。另外Steve Seedhouse还表示:“Intellia花了多年的时间来开发递送技术，优化Crispr/Cas9的体内应用，所以Intellia可能会缓慢而稳定的赢得这场竞争。”

2019年12月11日，Editas Medicine和一种新型聚合物纳米颗粒技术平台的开发者GenEdit公司签署了一项全球独家许可和合作协议，该平台用于基因疗法的非病毒和非脂质传递。GenEdit开发了一套基于Crispr技术的综合递送系统，包括基因敲除和基因修复疗法，使递送更安全，效率更高。

Editas还启动了EDIT-301(一种治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的Crispr疗法)的IND活动。Editas与Juno Therapeutics（Celgene/BMS）达成合作交易，这些交易往往侧重于使用Crispr来设计T细胞来治疗癌症。Editas还与BlueRock Therapeutics公司和AskBio达成了研究和相互授权协议，将自身的Crispr技术与BlueRock公司的iPSC平台相结合，创建新颖的同种异体多能干细胞（PSC）系列；与AskBio公司的合作在于结合该公司领先的AAV载体输送系统和专业的衣壳开发及制造技术，探索基因编辑药物在体内的递送，以治疗神经系统疾病。

人体试验角逐即将展开

以上三家将Crispr技术应用于人体（体内或体外）的企业中，CRISPR公司的CTX001目前进展最为领先，已经完成了首例患者给药并得出了初步的有效性和安全性数据。Editas的EDIT-101目前已经开始招募患者入组注册，预计2020年初进行首例患者给药，一旦完成给药，Crispr技术企业的体内外人体试验竞争格局将完全形成。而Intellia预计也2020年年中提交其体内候选药物NTLA-2001的IND申请，2020下半年进行第一批患者给药。

除了企业，另外不得不提的是，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队也在2019年4月开启了应用基于Crispr技术改造过的T细胞疗法治疗癌症（多发性骨髓瘤和肉瘤）的人体临床试验，并于2019年11月6日在美国血液学学会（ASH）会议公布了一份研究摘要，这也是该研究第一个临床试验的早期数据。

至此我们可以看出，随着第一批接受Crispr技术治疗的人类患者陆续进入临床，基于基因编辑技术的基因疗法进入新的转折点，企业之间的竞争也趋于白热化。

参考出处：

1.https://www.biospace.com/article/-crispr-technology-headed-to-clinical-trials-an-overview/

2.“Crispr puts first human in-body gene editing to test”

from https://www.ft.com/content/0fbf0604-1df5-11ea-97df-cc63de1d73f4

3.CRISPR Therapeutics、Editas Medicine，Intellia Therapeutics公司官网

来源： 医麦客 作者：江江

（原标题：2020年，CRISPR的人体试验将展开激烈角逐，该领域三家上市公司谁能脱颖而出丨医麦新观察）