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弗吉尼亚联邦大学

摘要：

在弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的细胞免疫治疗和移植计划中，科学家正在寻求一种可能改变细胞免疫治疗方式（如干细胞移植和CAR T细胞疗法）的交叉协作。这项基层研究主要通过VCU Massey试点资助获得资助，最终形成了一项独一无二的工作，提供了免疫系统如何响应细胞疗法的详细定量观点。

“我们已经开发了干细胞移植和依赖免疫系统的其他形式的癌症治疗中观察到的免疫反应的数学基础，”Massey血液学家 - 肿瘤学家和首席研究员Amir Toor，医学博士说道。“这让我们了解免疫移植和癌症免疫治疗后发生的反应是一种确定性而非随机的过程。未来，我们希望这些模型将用于促进治疗决策，这将改善治疗血液和淋巴系统癌症患者的结果。”

Toor一直致力于建立免疫反应建模的想法，因为他在6年多前检查干细胞移植供体和受体的DNA测序数据时发现了T细胞的分形模式。他在2013年向TEDxRVA讲述了他们的发现。

但在过去的一年里，Toor和他的团队已经发表了另外三项研究，这些研究更多地阐明了免疫反应的看似随机性，并进一步提高了他们个性化治疗的能力，以避免可能危及生命的并发症，如移植物干细胞移植患者的转移 - 宿主病（GVHD）和CAR T细胞患者的细胞因子释放综合征。

发表在PLoS ONE期刊上的三项研究中的第一项分析了来自27个HLA匹配的相关和50个不相关的干细胞供体和移植受体的DNA测序样品，并且发现两者之间的蛋白质编码存在显着差异。

人白细胞抗原（HLA）是指编码负责调节免疫系统的细胞表面蛋白质的基因。目前，医生使用HLA检测来匹配干细胞供体和具有相似HLA组成的受体，并且它确定了一个人遗传的主要HLA基因及其相应的抗原。 HLA基因产生的蛋白质有助于身体的免疫系统区分哪些细胞是“自我”的，哪些细胞是外来的。

研究人员研究了干细胞移植供体 - 受体对的次要组织相容性抗原（mHA）的变异。 mHA是HLA分子上呈递的蛋白质片段，其与免疫系统T细胞上的受体相互作用。研究人员使用先进的基于计算机的分析，研究了mHA与HLA之间的潜在相互作用，并发现匹配的供体相关对中mHA的高水平变异。这种变异可能导致移植物抗宿主病（GVHD），这是一种可能危及生命的并发症，其中供体的免疫细胞在移植后攻击受体中的健康组织。

使用他们根据mHA相互作用和供体与受体之间的蛋白质编码差异开发的计算机模型，科学家证实，模型中模拟T细胞反应的幅度与患者中累积的GVHD发生率相关。

“我们相信这种类型的模型可用于确定移植受者的最佳供体，降低移植物抗宿主病等并发症的风险。或者，它也可能为移植后的免疫抑制剂量提供信息，”Toor说，他也是Massey的Developmental Therapeutics研究项目的成员。

在最近发表在“骨髓移植”杂志上的第二项研究中，Toor将第一项研究中开发的模型应用于嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，这是一种新型免疫疗法，其中提取患者自身的T细胞并通过基因工程来攻击患者特定类型的癌症。

目前，CAR T细胞治疗剂量与用于干细胞移植的供体淋巴细胞输注（DLI）剂量相似。这些模型本质上存在缺陷，因为DLI剂量未能考虑CAR T细胞的独特作用。

CAR T细胞被设计成响应癌细胞上呈递的特异性抗原并在反应中呈指数增长，在达到稳定前达到T细胞的峰值群体。该反应的大小与抗原表达水平成比例，这与患者的疾病负担直接相关。 CAR构建体的不同结合亲和力也可能影响治疗的有效性和毒性。

在这项研究中，研究人员提出了一个数学公式，可用于开发考虑到这些变化的剂量参数。精确计算CAR T细胞治疗剂量可以帮助限制细胞因子释放综合征的严重性，细胞因子释放综合征是由CAR T细胞和癌细胞之间的相互作用引起的潜在致命的炎性免疫应答。

“我们证明，有可能在数学上推导出CAR T细胞扩增与目标白血病细胞生长之间的关系，”Toor说。 “这将有助于医生建立特定于患者肿瘤负荷的剂量参数，以限制毒性。”

最近发表在“免疫学前沿”杂志上的最后一项研究进一步研究了之前的模型。 Toor和他的团队考虑了干细胞移植中存在的其他变量，这可能有助于更准确地模拟供体和受体之间的T细胞反应。

在该研究中，对来自77个HLA匹配的供体 - 受体对的先前冷冻保存的DNA样品进行全外显子组测序。研究人员利用这些数据，确定了可能在每位患者的不同HLA分子上呈现的大量抗原。它还强调了可能影响治疗结果的其他因素，例如抗原及其相应T细胞受体的结合亲和力。

“通过这项研究，我们开发了一个全面的免疫反应数学框架，为各种对T细胞免疫学至关重要的因素提供了新的视角。这些模型坚定地证明免疫反应不是随机的，而是适合计算和预测，”托尔说。“我们的工作代表了将精密医学应用于干细胞移植和癌症免疫疗法的重大概念突破。”

最终，Toor和他的同事希望将这些模型与DNA测序相结合，通过优化供体 - 受体匹配，CAR T细胞剂量和干预副作用（例如移植物抗宿主病和细胞因子释放）来改善细胞疗法的结果。综合征。

研究人员正在继续改进他们的模型，同时努力确保资金，使他们能够通过使用全外显子组测序来评估和治疗在梅西癌症中心接受细胞治疗的患者。他们未来的工作将研究这些DNA序列谱库差异如何在移植后改变供体免疫细胞谱，将其模塑成受体的组织抗原谱。该研究结果将为医生提供实时测量免疫反应和对治疗进行适当调整的能力。