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弗里德里希米歇尔研究所

摘要：

科学家已经证明了沙利度胺类似物如何介导比以前预期更多蛋白质的降解。这些蛋白质 - 锌指转录因子 - 在癌症和发育疾病中发挥作用，但是难以成为药物靶点。这项新研究表明，沙利度胺类似物可以合理地设计用于靶向这类具有挑战性的蛋白质。

大多数FDA批准的小分子药物都会抑制酶 - 生物学的蛋白质机器催化化学反应。然而，生物学中的许多蛋白质不是酶，但它们在健康和疾病中起着关键作用。其中，转录因子是特别有趣的药物靶标，因为它们充当基因表达的开/关切换，当它们出错时可导致发育疾病和癌症的过程。

直到最近，转录因子被认为是“不可遏制的”，因为它们缺乏药物结合的催化活性位点。但在2014年，沙利度胺及其类似物 - 多发性骨髓瘤和其他血癌的重要治疗方法 - 被发现使用以前未知的作用方式使转录因子失活。这些药物不会抑制其靶蛋白的功能，而是将它们募集到E3泛素连接酶中，该连接酶将蛋白质标记为垃圾，导致它们被细胞的废物处理系统去除。

在他们最近发表在“科学”杂志上的一项研究中，Thomä和Ebert的团队探讨了其他转录因子是否会被类似的机制降级。他们的研究结果表明，对沙利度胺的修饰导致不同锌指转录因子的降解 - 这是设计未来药物的第一步。

一个宽广的锌手指屏幕

在他们最近的研究中，研究人员将这种新的作用模式追溯到退化转录因子中的一个关键锌指。锌指是由锌离子结合在一起的小蛋白质结构域;锌指结构域通常充当结合DNA，RNA或其他蛋白质的相互作用模块。超过800个含有锌指的蛋白质 - 它们共同构成超过6,500个单独的锌指结构域 - 存在于人类中，构成了最大类别的推定转录因子。

已经发现单个锌指结构域足以使特定转录因子易受药物介导的降解，研究人员调查是否存在其他此类实例。通过创建一个来自人类的所有已知锌指结构域的文库并将它们与荧光蛋白稳定性标记连接起来，研究人员确定了总共11个锌指基序导致细胞降解。 “6,500个锌指中的11个是一个良好的开端，”Thomä实验室的博士后和该研究的两位首批作者之一的Georg Petzold解释说，“但蛋白质降解是一个多步骤的过程并且招募到E3泛素连接酶不一定会导致降解。“

因此，研究人员检查了锌指降解前的步骤 - 募集到CRL4-CRBN泛素连接酶 - 并在体外鉴定了另外150个与结扎酶结合的锌指。 “尽管这些锌指在细胞中没有降解，但这些结果令人兴奋，因为它们将潜在目标的数量扩展到了前11个以上，”NicolasThomä解释道。

通过合理设计的特殊性？

令人惊讶的是，他们的结构分析显示药物和锌指之间的特异性可能取决于与药物形成侧链接触的少至一个氨基酸，提供了设计可以靶向不同锌指的药物的机会。为了验证这一假设，研究人员用最近的两种沙利度胺衍生物重复细胞筛选，发现这些不同的药物降解了不同的锌指组。

“我们不仅发现了新的沙利度胺类似物靶标，而且还表明它可能会产生选择性降解某些锌指的化合物，”Petzold说。“锌指库筛选是筛选这些化合物的好方案;药物开发有很大潜力！”