Karyopharm Therapeutics是一家临床阶段的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。目前，该公司靶向抗癌药selinexor的新药申请（NDA）正在接受美国FDA的优先审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年4月6日。该NDA旨在申请
FDA加速批准selinexor与地塞米松联合用药方案，用于既往已接受至少3种疗法且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫抑制剂（IMiD）、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。目前，selinexor也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的加速评估。在美国和欧盟，selinexor均被授予了孤儿药资格，在美国还被授予了快速通道资格。
不过，就在最近，selinexor在美国的监管审查传来了不利消息。
FDA上周末发布简报材料，对selinexor的安全性提出了质疑。简报材料发布后，Karyopharm公司股价在在周五交易中暴跌近40%。不过本周一开盘后，该公司股价已回升了5%。
在简报材料中，FDA指出selinexor治疗与严重的毒性作用相关。根据简报材料中的数据，在临床研究中有23例患者在selinexor治疗后30天内死亡，其中13例死于疾病进展，10例死于致命性的治疗中出现的不良事件（TEAE）。
FDA指出，研究中所有患者至少经历了一次TEAE。数据显示，93.5%的患者至少经历了一次严重的TEAE，60.2%的患者至少经历了一次严重的不良事件。此外，大多数患者（88.6%）因TEAE至少需要一次剂量调整，28.5%的患者因TEAE永久中断selinexor治疗。
此外，FDA简报数据指出，对患者所建议的起始剂量耐受性不好，数据提示剂量限制毒性。除了安全问题，
FDA还提出了
临床试验设计方面的问题。支持selinexor NDA的临床研究STORM是一项单组研究，评估了selinexor与低剂量地塞米松的联合用药方案，其中没有纳入对照组。
简报文件指出：“鉴于历史研究表明，在一项I期研究KCP-330-001中，高剂量地塞米松治疗RRMM的的缓解率为10-27%，而selinexor并没有表现出单药治疗活性，因此很难分离出selinexor的治疗效果。”
FDA指出，RRMM的治疗很棘手，主要是因为缓解期随着之后的每一种治疗方法而缩短，对目前可用的主要类别的抗骨髓瘤疗法难治的患者，预后非常差。
FDA表示，目前已有9种药物被批准专门用于治疗RRMM，自2015年以来已批准了4种新药或生物制剂。
XPO1介导核转运
selinexor是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的
肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。
selinexor监管文件的提交是基于IIb期研究STORM的数据。该研究是一项国际性、多中心、单组研究，评估了selinexor联合低剂量地塞米松的疗效和安全性。研究入组了122例既往已过度治疗且对目前可用的3类难治性MM疗法中所有5种药物产生耐药的RRMM患者。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）联合低剂量地塞米松（20mg，每周2次）治疗。
数据显示，selinexor与低剂量地塞米松联合用药方案的总缓解率为26.2%，包括2例严格的完全缓解（sCR）、6例非常好的部分缓解（VGPR）、24例部分缓解（PR），该方案的中位缓解持续时间为4.4个月。安全性方面，最常见的不良事件包括血小板减少、恶心/呕吐、疲劳和食欲下降。不良事件通常是可预测的，并且通过剂量调整是可控制的。26.8%的患者因TEAE停止治疗，这些患者中有17.9%的患者被研究人员认为与治疗相关。主要器官毒性在该研究中并不突出，安全性结果与STORM研究的第1部分以及其他selinexor研究报告的结果一致。
迄今为止，在临床研究中已有超过2500例患者接受了selinexor的治疗。目前，Karyopharm公司也正在多个中期、晚期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性
肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤（3个临床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宫内膜癌（SIENDO研究）、胶质母细胞瘤（KING研究）。（生物谷Bioon.com）
