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斯克里普斯研究所

概要：

科学家已经创造了一种强大的新工具，用于精确控制三维结构 - 也称为立体化学 - 被称为硫代磷酸盐的连接，在一些有希望的新药物中发现，这些新药物靶向遗传分子和其他疾病靶标。

当谈到某些分子时，形状会有所不同。柠檬烯的形状，例如由柑橘类水果产生的化合物，决定了它的味道是橙汁还是松节油。在治疗的情况下，分子的3D形状可能对活动至关重要。

现在，Scripps Research和Bristol-Myers Squibb的科学家已经创建了一个强大的新工具，用于精确控制3D结构 - 也称为立体化学 - 被称为硫代磷酸酯的链接，在一些有希望的新药物中发现，这些药物靶向遗传分子和其他疾病目标根据今天发表在“科学”杂志上的一篇论文。

被称为磷 - 硫结合（PSI，简称PSI），其首创的技术就像一个原子胶枪，将核苷结合成低聚物，在硫代磷酸酯键上具有特定的，预编程的空间构型。硫代磷酸酯键是自然界连接核苷的方法的类似物，为药物开发提供了多种优势，但在磷原子上增加了立体化学的复杂性。PSI提供了一种前所未有的，廉价且简单的方法，可以开发这些化合物的单一异构体，这些化合物可以含有数十万种立体异构体。

“基于硫代磷酸酯的核苷酸化合物具有显着的治疗潜力，但我们对这些系统的理解已经阻碍了在药物合成过程中无法轻易控制硫代磷酸酯的立体化学，”Scripps研究教授兼研究高级科学家Phil Baran博士说。“PSI提供了一种稳定且立体控制的合成寡核苷酸药物的方法，使我们能够以先前只能通过昂贵且低效的方法创建，分析和制造候选药物的立体异构体。”

科学论文的共同资深作者，Bristol-Myers Squibb团队的首席科学家Martin Eastgate博士说，通过提供一种简单而通用的方法来控制磷中心键的立体化学，称为硫代磷酸酯键，PSI克服了发现下一代创新药物的一个重大障碍。

“这些立体选择性，简单，可扩展且稳定的试剂的发明为这一复杂问题提供了解决方案，”Bristol-Myers Squibb化学与合成开发组织的化学研究部门主管兼负责人Eastgate说。“我们希望PSI试剂类的发明将成为科学界的一项支持技术。”

为了构建寡核苷酸中存在的长链核苷酸，目前的制造技术依赖于非天然但高反应性的磷（III）氧化态。将标准P（III）化学应用于硫代磷酸酯合成的主要限制之一是缺乏对新的基于磷的立体中心的3D形状的控制。

“使用P（III）化学产生甚至适量的化合物作为单一立体异构体具有挑战性，使得难以充分评估分子形状对生物功能的影响，”Scripps Research研究生Justine deGruyter说道。他是科学论文的第一作者。为了克服这些限制，Bristol-Myers Squibb和Scripps的研究人员探索了使用不同形式的磷P（V），由于其低反应性，这种磷被合成化学家长期避开。虽然P（V）的反应性通常低于P（III），这可能使其在实验室中用于构建分子更具挑战性，科学家们怀疑其优越的稳定性可以转化为对三维分子形状的更好控制。

在两年的时间里，Scripps和Bristol-Myers Squibb团队合作开发了一种使用P（V）生成所需分子立体异构体的有效方法。他们专注于寻找一种将核苷链与无痕试剂结合在一起的方法，这种试剂不会留下不需要的原子。结果是试剂PSI。

研究人员使用PSI生成环状二核苷酸（CDNs）的纯立体异构体，这是CDN候选药物的基础，它作为一种新型的癌症免疫疗法引起了很多兴奋。CDN药物靶向一种名为STING（INterferon Genes的STimulator）的蛋白质，以激活人体对抗癌症的免疫系统。

“CDNs显示出激活免疫系统对抗癌症的巨大希望，但直到现在还没有简单的方法来控制它们的立体化学，”Baran实验室的研究生，科学论文的第一作者Kyle Knouse说。“高效廉价地创造纯立体异构体的能力将为推进CDN研究提供强有力的工具。”

就CDNs和ASO药物而言，制备单一立体异构体的能力将使科学家能够探索哪种药物形式的治疗效果最好，并产生这些立体异构体用于临床。PSI的另一个优点是它是无痕的，因此避免了在制造过程中必须从药品中除去它的时间和成本。

Bristol-Myers Squibb和Scripps研究人员很高兴继续探索使用这些试剂构建复杂分子的其他方法。

该研究得到了美国国家科学基金会，国立卫生研究院（授予GM-118176）和百时美施贵宝的支持。