人工智能与药物研发结合能碰撞出什么火花，一直是中外药企都在积极进行的战略尝试，但是还没有任何一款成型的药物上市。近期，天士力投资的一家法国公司在该领域取得了里程碑式的突破。 2018年10月16日，法国Pharnext公司发布公告，用于治疗CMT1A（腓骨肌萎缩症1A型）的组合药物 PXT3003在美国FDA三期临床试验获得正向结果：关键临床3期试验PLEO-CMT，取得了积极顶线数据。良好的试验结果不仅标志着Pharnext取得了重大里程碑成就，有助于天士力加速该产品在中国权益的优先评审进程，同时因其独特的药物发现机理更加预示着天士力运用疾病基因网络进行创新组合药物研发的战略有望获得成功。

PXT3003FDA三期试验获得积极的顶线结果

PXT3003为全球首款用于CMT1A（腓骨肌萎缩症1A型）的药物。腓骨肌萎缩症（CMT）是一组异质性的遗传性、进行性、慢性周围神经系统疾病的统称。CMT1A是其中最常见的一种类型，导致CMT1A的基因变异是重复的编码外周髓鞘蛋白的PMP22基因，该基因的过度表达导致神经髓鞘的降解和神经功能障碍，以及由此引起的进行性四肢肌肉萎缩，造成患者行走，跑步平衡和手部功能问题。CMT1A的症状通常出现在童年时期，并逐步恶化。迄今为止，没有任何治愈或缓解症状的药物获批。现有疗法包括支持性护理，如矫形器，腿部支撑，物理疗法或手术。

PXT3003是Pharnext利用其药物研发平台PLEOTHERAPY?研发的口服“first-in-class”在研药物，它能够下调PMP22基因的表达，从而改善周围神经的髓鞘形成和运动感觉障碍。PXT3003由低剂量固定配比的巴氯芬，纳曲酮和山梨醇三种药物组成。

为期15个月的关键3期试验PLEO-CMT，旨在评估高低两种不同剂量的PXT3003与安慰剂相比，治疗轻中度CMT1A成人患者的有效性和安全性。患者按1:1:1被随机分为三组，分别为高剂量组（12 mg巴氯芬，1.4 mg纳曲酮，420 mg山梨醇），低剂量组（6 mg巴氯芬，0.7 mg纳曲酮，210 mg山梨醇）和安慰剂组。试验结果显示，高剂量组达到了主要和次要终点的统计显著改善：用于衡量患者残疾程度的“总体神经病变限制量表”（ONLS）评分降低0.4个点（p = 0.008）；10米行走测试秒数减少0.5秒（p=0.016）。试验数据表明，PXT3003具有线性剂量效应，安全性和耐受性良好。

试验结果证明PXT3003首次为CMT1A患者带来有意义的病情改善。基于此，Pharnext计划提交美国及欧盟的上市申请。

天士力将加速PXT3003在中国的优先评审进程

在FDA三期卓越试验数据公布之前，PXT3003已分别被欧盟EMA和美国FDA授予孤儿药地位，并获得了中国CDE颁发的优先审评资格，天士力拥有其大中华地区的研发、生产及销售权益。

按照2017年10月8日，国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，PXT3003属于罕见病治疗药物类别，又是全球新的在研药物，符合国内加速审评范畴。

去年底（2017年）PXT3003在全球多中心临床三期试验中间分析取得正向进展，成为纳入中国CDE优先审评的关键砝码之一。 中间分析由临床医学和生物统计学等领域专家组成的第三方数据安全监控委员会（DSMB）独立完成。DSMB成员Philippe Lehert教授对两项中间分析结果表示：“患者间的试验可变性在预先设定的范围内，此外，无效分析显示，正在进行的全球三期临床试验（PLEO-CMT）足以监测到PXT3003对主要疗效终点（ONLS）的作用。这表明试验完全可以在不增加样本量的情况下按照原计划进行。”Pharnext联合创始人Daniel Cohen教授说：“这两项分析是成功完成PLEO-CMT试验的步骤，我们预计2018年下半年将有最终结果”。

此次FDA三期PLEO-CMT试验结果的公布，正是在Daniel Cohen教授对外界研发进度的积极兑现。“CMT1A是一种慢性、严重并使人衰弱的遗传性疾病，在美国和欧盟约有12.5万人患有此种疾病。到目前为止，还没有找到有效的药物治疗方法”, 美国约翰霍普金斯大学神经病学教授、医学博士David Cornblath说到。“在这项试验中，PXT3003在轻度至中度CMT1A患者中显示出显著改善，并得到了令人鼓舞的结果，预示PXT3003可改变该疾病的治疗模式。作为一名临床医生，我对PXT3003的治疗潜力以及它对CMT1A患者及其家属的意义感到兴奋。”

数据显示，相较美国欧盟12.5万人的患者人数，中国发病人群约在5万人左右，且患者需要长期用药。天士力于2017年5月战略投资Pharnext 2000万欧元，并获得PXT3003药物在大中华地区全部权益（详见公司临2017-027《关于投资Pharnext公司并与其合作设立新药研发公司的公告》）。试验的最终成功将有助于天士力启动国内外同步研发申报，极大程度上缩短该药物在我国的上市时间，有助于中国患者能尽早受益于该药物，填补中国市场的空白。

疾病基因网络研发战略推动天士力构建国际研发优势

PXT3003的成功研发，除了成为CMT1A领域的全球首款治疗药物之外，更重大的意义在于其独特的疾病基因网络药物发现体系的研发范式获得了里程碑式的突破。这不但表明Pharnext公司在创新组合药物快速筛选技术已具有国际领先水平，对天士力来说更为关键的是未来将有效助力提升天士力在组合药物的创新研发能力及丰富大生物医药产品管线。

该研发方法的核心技术是一套独有的融入了人工智能的新药发现范式：PLEOTHERAPY。按照Pharnext预先的设想，此范式能够显著缩短研发的时间和资金消耗，并能够以更低花费得到更加安全、有效的创新组合药品。

传统制药花费时间长，耗费的资金量很大。根据德勤2016年的报告Measuring the return from pharmaceutical innovation 2016显示，研发一款新药的平均时间是14年，平均花费在15.4亿美元。一款药物从研发到上市，要经过三个阶段，早期研究，临床研究和药品审批。

早期研究，是先确定药物作用的靶点，然后研制出相应的活性物质，再依次进行体外和体内试验。所有这一切都通过后，才能报请行政主管单位批准，进行下一步的直接作用于人的临床实验。这一部分通常需要花费3-6年时间。Pharnext的PLEOTHERAPY则代替了传统药物研发的早期阶段。它无需从头开始研制化合物，而是通过充分发掘上市药品的作用于其他疾病的关键靶点、通路和环节，将这些药品以优化后的固定比例组合，发挥它们的协同增效作用，从而得到全新的组合治疗药物。

从研发结果来看，一方面，由于所筛选的药物是经过长期市场考验的上市药品，将它们以极低剂量进行组合，会更加安全。同时，比起单一药品，Pharnext基于该技术平台得到的创新组合药物针对疾病的多个靶点和通路，必然能够达到更好的治疗效果。此外，运用该技术体系进行创新组合药物开发，大大缩短了研发时间，节省了研发开支，所以为未来药品定价将带来一定优势。

将不同的药物按照一定比例混合，源自Daniel Cohen教授对基因多态性（Pleiotropy）的深度理解，即一种基因控制的蛋白大分子合成会参与多个生物代谢生长过程，从而影响多个性状。不过这些联系仍然有相当一部分不为人所知，所以Daniel Cohen才想到，可以借助人工智能和强大的计算能力来帮助发现、推算这些可能存在的联系，进而为组合老药，产生新药提供思路。

Daniel Cohen教授表示，之所以选择和天士力进行合作，其中一个重要的原因就在于，他认为中药本身就蕴藏着组合药物的思想——中药制剂都是多种药材的组合，而且每一味药材本身也是许多化合物的组合。因此，天士力在中药领域长期的研发战略与Pharnext的研究理念不谋而合。

事实上，尽管中外企业都在尝试借助人工智能的力量进行药物开发，但是还没有任何一款成型的药物上市，PXT3003很大可能成为该领域首款人工智能发现的药物，天士力凭借此也将有望成为中国首个拥有人工智能药物筛选的药企。未来双方有望依托天士力现有生物医药研发平台、天然植物药的组分数据库、中国市场的优势以及Pharnext在组合药物研发方面的技术优势达到双方优势互补，构建更多疾病生物网络模型用于中药、化学药和生物药等方面的组合药物开发，同时推进作用机制清晰的现代复方中药研发。