RET融合和突变是产生多种癌症的关键原因，其中包括NSCLC与甲状腺髓样癌（MTC）。NSCLC患者中发生RET融合的人数约为1-2%，而在MTC患者中携带RET基因突变的高达60%。除此之外，结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等其他癌症也有较低概率的RET融合发生。携带EGFR基因突变的难治性NSCLC患者也可能发生RET融合。目前并没有任何获批疗法可以选择性靶向RET治疗癌症，但几款已获得批准的多蛋白激酶抑制剂（MKIs）在临床试验中皆对RET做出过评估。然而，这几款MKIs虽然能够抑制RET的活性，但同时可能因为脱靶效应而产生毒副作用，而且对RET活性的抑制程度有限。因此，患者们急需一款可以靶向RET突变和耐药突变的精准疗法帮助他们带来持续安全的疗效。

 

BLU-667是Blueprint Medicines在研的每日一次口服强力RET特异性抑制剂，专门靶向致癌的RET融合和突变。在临床前研究中，BLU-667显示出了针对多种常见的RET融合、突变以及耐药突变的持续亚摩尔（sub-nanomolar）水平反应。与多个已获批的MKIs相比，BLU-667对RET的选择性明显大幅提高，对比VEGFR-2更是提高了80多倍。通过抑制1级和2级突变型，BLU-667有可能克服并预防临床耐药突变。这将使BLUE-667有望获得针对多种RET突变的持续临床积极反应以及良好的安全性。

 

除此之外，该药针对携带RET变异的NSCLC、MTC及其他实体瘤患者的全球范围1期临床试验ARROW目前正在进行评估。Blueprint Medicines已于今年4月在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上宣布了ARROW的积极结果。该试验包含19名NSCLC患者，29名MTC患者及5名其它实体瘤患者。这53名患者接受了剂量递增的BLU-667治疗，其中27人在此之前接受过MKIs治疗，另有18人接受过免疫疗法治疗。实验结果表示，84%携带RET变异实体瘤且病灶可以被检测的患者的肿瘤有所缩小，且BLU-667的耐药性良好。

 

此次公布的组合疗法的临床数据显示，两名参与试验的携带EGFR基因突变的重度NSCLC患者在接受组合疗法8周后，均获得了部分缓解（PR）。参与试验的两位重度患者都曾接受过前期治疗，并由于RET融合基因对标准治疗产生了难治性。据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估，两名患者的肿瘤各减少了78%，且组合疗法的耐药性良好。

 

“BLU-667与osimertinib这两种高度选择性药物的组合很有可能将成为治疗携带EGFR基因突变的难治性NSCLC的新一代疗法，”麻省总医院癌症中心医疗肿瘤学专家、哈佛医学院副教授兼试验报告资深作者Lecia V. Sequist博士说：“参与试验的两位重度患者都曾接受过前期治疗，并由于RET融合对标准治疗产生了难治性。在这次试验中，两位患者在接受组合疗法8周后都显示出了明显的积极治疗反应，这意味着BLU-667与osimertinib的组合疗法具有极大的潜力，并将支持我们在以后的试验中扩大患者的选择范围。”

 

我们祝贺这一组合疗法此次获得的临床试验积极结果，并期待这一突破性疗法可以早日获得完善，与患者们见面。