笔者最近在微信和很多自媒体平台上看到刷屏的《FDA被要求把非布司他（Uloric）撤市》一文，令笔者大为震惊，非布司他在美国要撤市？非布司他是国内2013年上市的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，是治疗痛风高尿酸血症的新秀，已在国内安全应用5年多；既往许多循证医学证据和中国临床应用经验表明，对于大多数痛风高尿酸血症患者非布司他是安全有效的降尿酸药物，特别有对于慢性肾脏病患者有着独特的肾脏安全性。

本着忠实于科学，献身于健康，为患者负责的朴素医学态度，作为一个医者，笔者决定一探究竟。由于在美国任何药品上市撤市只有FDA说了算，于是笔者首先打开了FDA网站查询，输入美国非布司他（Uloric）要撤市的信息进行检索，查询结果是：没有找到任何非布司他（Uloric）撤市匹配信息。看到这个结果总算放心了！

既然FDA没有宣布非布司他（Uloric）撤市的任何消息，而且国内未曾出现非布司他严重不良反应的报道，为什么国内却因子虚乌有的事儿不断刷屏呢？难道是要制造“爆款”吗？令笔者很是费解！本着严谨的医学态度，笔者决定追本溯源。经过查询后发现该报道出现在美国一个叫FiercePharma的网站上，貌似作者还是一个中国人（不知是否为中国国籍），看来全球只有咱们中国人在用关注世界杯的热情关注这件事！

这不禁更加引发了笔者的兴趣，笔者发现该报道其实是源于今年3月份的CARES研究，另外对非布司他（Uloric）在降尿酸过程中诱发急性痛风发作提出了质疑。接下来笔者就和大家详细谈一谈CARES研究，还有今年6月份刚发布的关于非布司他CV风险的研究，还有关于非布司他诱发痛风发作的问题。

•如何看待 CARES 研究中，与别嘌醇相比，非布司他会增加痛风患者的心血管风险？

一、 关于 CARES 研究

1.CARES 研究结论：对于痛风合并主要心血管疾病史的患者，非布司他在心血管不良事件发生率方面不劣于别嘌醇。但是，非布司他的全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌醇。

2.CARES 研究关键限制：大量受试者中断治疗，大量受试者未完成随访。

3.CARES 研究提示：非布司他用于痛风合并重大心血管病史的患者（尤其是超过 65 岁患者）需注意监测患者心血管相关临床指标。

CARES 研究简介：

2018 年 3 月 12 日新英格兰杂志（NEJM）发表了 CARES 研究结果，该研究将非布司他与别嘌醇用于合并心血管疾病的痛风患者，比较了两者相关的心血管结局。该研究为一项多中心、双盲、非劣性试验，纳入 6198 例合并重大心血管疾病的痛风患者，其中约 50%的患者年龄≥65 岁。患者被随机分配接受非布司他或别嘌醇，以双盲方式每日服用一次。

研究结论：对于痛风合并主要心血管疾病史的患者，非布司他在心血管不良事件发生率方面不劣于别嘌醇。 对于痛风合并主要心血管疾病史的患者，非布司他的全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌醇。

但是，该试验的关键限制是大量受试者中断治疗，大量受试者未完成随访。

56.6%的患者（非布司他组 57.3%和别嘌醇组 55.9%）中断治疗，且有 45.0%的患者（非布司他组 45.0%和别嘌醇组 44.9%）失访。

CARES 研究提示：

需注意监测患者心血管相关临床指标的情况如下：

1.非布司他用于痛风合并重大心血管病史的患者（尤其是超过 65 岁患者），

2.痛风频繁发作患者合并 NSAIDs 的使用增加或低剂量阿司匹林的使用减少。

二、2018 年 6 月循环杂志报道：一项基于美国医保数据人群的大型队列研究表明，非布司他 vs 别嘌醇用于老年痛风患者的心血管风险相当

该研究结论：在 99,744 例老年医疗保险痛风患者中，总体而言，与别嘌醇相比，

接受非布司他初始治疗的患者发生心肌梗死、卒中、新发心力衰竭、冠脉血运重 建或全因死亡的风险无差异。 使用非布司他的心力衰竭恶化风险略低于别嘌醇。

2018 年 6 月 13 日，Circulation 杂志发表的一项基于人群的队列研究，利用

美国医疗保险的纵向综合医疗和药房配药索赔数据（2008-2013），调查了 99,744

例伴或不伴基线 CVD 的年龄≥65 岁的痛风患者接受非布司他或别嘌醇初始治疗

（均为典型和等效剂量）发生心血管事件的风险。该研究最终纳入 24,936 例服用非布司他患者 PS-1:3 匹配 74,808 例服用别嘌醇患者。患者中位年龄为 76 岁，

52％为男性，12％在基线时患有心血管疾病。高血压（95％）、CKD（58％）、糖尿病（55％）和心力衰竭（36％）是两组患者常见的合并症。

研究结论：在 99,744 例老年医疗保险痛风患者中，总体而言，与别嘌醇相比，接受非布司他初始治疗的患者发生心肌梗死、卒中、新发心力衰竭、冠脉血运重建或全因死亡的风险无差异。 使用非布司他的心力衰竭恶化风险略低于别嘌醇。

三、 理性看待 CARES 研究结果

结合 CARES 研究发表原文的讨论分析及既往循证医学证据，我们应理性看待 CARES 研究结果，理性看待非布司他心血管安全性。

1.对于大多数痛风患者，既往循证医学证据已表明，非布司他或别嘌醇是安全有效的降尿酸药物，这一点不会因 CARES 研究结果而有所改变。

2.对于痛风合并重大心血管病史的患者（特别是超过65岁患者），使用非布司他并且同时应用NSAIDs时，应注意监测其心血管相关临床指标。

3.需要更多的针对亚洲或中国患者的临床试验来验证非布司他的心血管安全性，指导临床实践。

4.国内非布司他的生产厂家（如万邦医药、恒瑞医药）也一直在关注并已开展非布司他安全性的相关临床试验。

•非布司他是否能预防痛风急性发作？

一、降尿酸药物，非布司他被 2012 年 ACR 指南列为降尿酸治疗一线用药，且在肾功能不全患者中具有较高的安全性

非布司他（Febuxostat，商品名：Uloric）是一个非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化

酶抑制剂， 2004 年在日本上市，2008 年在欧洲批准上市，2009 年在美国批准上市，2012 年美国风湿病学会（ACR）指南推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂（即，别嘌醇和非布司他）为降尿酸治疗一线用药。

因非布司他主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全（G1～3 期）患者无需调整剂量。非布司他超敏反应综合征发生率低于别嘌醇。

二、 降尿酸治疗初期，非布司他剂量递增治疗与秋水仙碱预防痛风发作的疗效相当

目前已有的研究表明，至少有两种可能的治疗策略来减少降尿酸治疗初期

相关的痛风发作：非布司他剂量递增和秋水仙碱预防治疗。

2107 年发表 Ann Rheum Dis 杂志上的一项为期 24 周来自日本的前瞻性、多中心、随机开放性对照研究，旨在评估痛风患者降尿酸治疗初期，与固定剂量的非布司他相比，非布司他剂量递增是否与秋水仙碱预防治疗一样有效，可减少痛风发作。

该研究结果表明，非布司他剂量递增在一定程度上可以减少急性痛风发作， 与低剂量秋水仙碱预防治疗疗效相当。 由于秋水仙碱安全性的相关问题，非布司他剂量递增可能是减少痛风发作值得推荐的治疗选择。 这个策略有望增加患者的依从性，改善患者的长期结局。

目前已有的研究表明，与使用非布司他固定剂量治疗的试验相比，在开始治疗时使用非布司他剂量递增的临床试验中急性痛风发作的发生率更低。 因此， 至少有两种可能的治疗策略来减少早期治疗相关的痛风发作：非布司他剂量递增和秋水仙碱预防治疗。

其实，无论国内外对于药品的审批和上市撤市都有严格的流程，恰巧借着非布司他（Uloric）讲一下非常经典的另一类降尿酸药物苯溴马隆在全球不同国家的不同命运：苯溴马隆在美国被FDA拒绝上市，在法国被撤市，但并不影响其在中国正常上市。无论是医生还是患者不必理会子虚乌有的垃圾信息，更不必引起恐慌，对于我们医生来讲我们只认CFDA的公告。

参考资料：

William B. White, M.D.et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med 2018 Mar 12.

Seoyoung C. Kim, MD, ScD, MSCE,et al.Assessment of Cardiovascular Risk in Older Patients with Gout Initiating Febuxostat versus Allopurinol: A Population-Based Cohort Study. Circulation. 2018 Jun 13. pii: CIRCULATIONAHA.118.033992.

Hisashi Yamanaka. Stepwise dose increase of febuxostat is comparable with colchicine prophylaxis for the prevention of gout flares during the initial phase of urate-lowering therapy: results from FORTUNE-1, a prospective, multicentre randomised study. Ann Rheum Dis 2017;0:1–7.