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欧洲分子生物实验室

概要：

目前全球健康面临的最大威胁之一是耐多药细菌的出现，这些细菌是由抗生素耐药性扩散引起的。为了帮助对抗这种威胁，研究人员已经揭开了主要抗生素抗性的转移机制的分子基础。他们还开发了分子和阻止这种转移的原理证明。

目前全球健康面临的最大威胁之一是耐多药细菌的出现，这些细菌是由抗生素耐药性扩散引起的。为了帮助对抗这种威胁，EMBL研究人员揭开了主要抗生素抗性的转移机制的分子基础。他们还开发了分子和阻止这种转移的原理证明。细胞在3月15日公布他们的结果。

细菌已经对我们今天使用的大多数药物化合物产生了抗性。多重耐药细菌的实例，包括属于正常微生物组的生物，因此难以根除，例如MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、VRE（耐万古霉素肠球菌）和产生肠杆菌科的ESBL（扩展谱β-内酰胺酶）。

跳跃DNA：耐药性传播的载体

细菌之间抗性传播的主要驱动力之一是转座子，也称为跳跃DNA：可以自主切换基因组中位置的遗传元件。当在细菌之间转移时，转座子可以携带抗生素抗性基因。

EMBL的Barabas小组的研究重点是转座子及其分子结构。该团队现在提供了蛋白质-DNA机器的第一个晶体结构，该机器将转座子插入受体细菌，包括它们携带的抗性也一并插入其中。

研究小组发现，转座子插入机器中的主力——转座酶蛋白质，具有不寻常的形状（见图）。这使其能够与处于无活性状态的DNA结合，从而防止了转座子的切割和破坏，可以一直持续到它能够将抗生素抗性基因粘贴到新的宿主基因组中。蛋白质的特殊形状也迫使转座子DNA放松并开放，使其能够在极其多样化的细菌中的许多地方插入抗生素抗性货物。

“如果你想到了绳索或电线，它们通常会捆扎起来并卷起来使它们变得更强壮。如果你想撕开或者切割其中一种，那么如果你先放松并松开它，就会容易得多，”EMBL小组组长Orsolya Barabas说，他领导了这项工作。“对DNA来说也是一样，转座子转移机制利用了这一点。”转座酶蛋白首先解开并分离转座子的DNA链，这使得它们更容易在接受基因组的新位点中切割和粘贴。

限制耐性传播的策略

基于晶体结构，Barabas和她的同事们还开发了分子，并提供了阻止转座子运动的原理验证。“从长远来看，这可能有助于控制抗生素耐药基因的传播，”她说。他们提供了两种阻断转移的策略，例如，可以防止在被诊断为抗生素耐药细菌携带者中转移耐药性。

第一种方法是通过用新设计的多肽氨基酸（短链阻断转座酶蛋白）构造，从而阻止转座酶蛋白进入其活化构象。

第二种方法是与转座子内的开放位点结合的DNA-模拟物，因此阻断了耐药性转移所需的DNA链置换。巴拉巴斯说：“因为我们相信这些特征广泛存在于这些跳跃的DNA元素中，但不在相关的细胞系统中，它们可能对转座子非常特异。这样，我们只能针对我们想要的细菌，而不是针对许多在我们的身体和环境中的好细菌。”

在体外显示耐性转移机器的分子结构与未来应用之间还有很长的路要走。这就是为什么巴拉巴斯及其同事现在将重点放在更好地理解现实生活中的转移机制，并测试与进一步制定限制转移的策略。他们正在与国际研究小组合作，在实验室和诊所进行研究。