前言

无论是对新药还是对仿制药的申请，如果同时申报该产品的多个规格，通常选择其中的一个规格或两个规格与参比制剂进行生物等效性试验，其余的规格采用BE豁免形式（不同于基于BCS分类的豁免）。但采用BE豁免的规格，在法规上需满足相关要求才行。本文在其它豁免条件均满足的假设前提下，分析EMA与FDA在豁免规格上对处方组成的要求。

EMA法规

EMA要求，各规格的处方成分的性质是一样的，即采用相同的活性成分和非活性成分，而在用量上，各规格中辅料的用量应是依据规格比率的差异而成比例的（包衣材料、胶囊壳、着色剂等不要求成比例）。

但如果活性成分API在素片（或胶囊壳内容物）中占比低于5%，则处方比例可按照下列两个条件之一进行微调：

①非BE规格中的每种辅料用量与BE规格对应辅料保持一致，仅活性成分在用量上根据规格而有差异；

②非BE规格与BE规格在API用量上的差异仅通过处方中的填充剂用量来调整，但最终的总片重（或总装量）维持不变。

FDA法规

FDA要求，对于普通药物，活性成分与非活性成分在各规格之间均成比例，如一个规格为50mg的片剂，它的处方中所有的辅料用量应是规格为100mg片剂中对应辅料用量的一半，同时是规格为25mg片剂中对应辅料用量的2倍。

对于高效能药物，因活性成分在处方中用量整体偏低，因此允许有以下第二点和第三点两个方面的变动：

①所有规格中，应使用相同的非活性成分；

②无论哪个规格，最终的总片重不应变化太大，保持在BE规格片重的±10%差异以内；

③因规格差异需要，可通过调整活性成分用量和一种或多种非活性成分来维持最终总片重（或总装量）维持不变。

也可以通过其它方法来证明规格之间的处方中（活性成分与非活性成分）不成比例的合理性。

案例一

某药物有三个规格：2.5mg、5mg和10mg，则根据最大规格为BE规格原则，选用10mg的作为BE试验规格，2.5mg和5mg采用BE豁免形式。生产商A维持三种规格的片重为180mg保持不变，通过调整处方中乳糖用量来抵消API因规格差异而产生的用量差异。生产商B维持总片重为205mg保持不变，也是通过调整处方中填充剂乳糖用量来抵消API因规格差异而产生的用量差异。那么，生产商A和B，均能通过EMA和FDA的豁免批准吗？

从EMA角度来看，各规格中的活性成分与非活性成分因是根据规格差异而成比例的，除非API在处方中占比低于5%。生产商A与生产商B的三个规格中，API在处方中的占比情况请见下图1：

图1：生产商A与生产商B处方中API的占比情况

从图1中可看出，生产商A的三个规格，10mg的API占比高于5%，其余两个规格的API在处方中的占比低于5%；生产商B的三个规格中的API在处方中的占比均低于5%。所以，对于EMA，生产商A不符合“5%法则”，非BE规格不能获得豁免。

与EMA考虑的“5%法则”不一样的是，FDA考虑的是API是否为“高效能”药物。从该药物的三个规格来看，最大规格仅10mg，因此，该药物属于“高效能”药物，而“高效能药物”允许其它规格药物的总片重在BE规格的±10%范围内波动，对于片重要求这一点，生产商A和生产商B均符合要求。而在辅料方面，FDA规定可通过其它辅料根据API含量变化进行微调用量。因此，对于FDA来说，如果其它豁免条件满足要求，仅从处方上看，两个生产商均符合要求。

案例二

某生产商计划申报有四个规格的某药物：5mg、10mg、20mg和40mg（处方组成差异见图2）。该生产商计划将20mg和40mg作为BE规格，5mg和10mg采取BE豁免途径。那么，EMA和FDA能获批该生产商的非BE规格豁免BE的申请吗？

图2：某药物四种规格之间的处方差异

EMA

根据EMA指南，各规格之间应符合处方组分比例相同，API含量低于5%的可采用“5%法则”。从图2可看到，计划申请豁免的5mg和10mg中，10mg与BE规格20mg处方组分比例相同，而5mg则不符合。

5mg与20mg中的API占比均低于5%，根据“5%法则”，API占比低于5%的，可仅调整API用量（辅料用量维持不变），也可通过调整填充剂的用量来抵消API规格差异带来的总片重差异，最终维持总片重不变。但对比5mg和20mg可发现，虽然两者的最终总片重是不变的，但5mg的处方不仅改变填充剂的用量，还改变了崩解剂的用量，这点EMA是不接受的。

5mg与另一个BE规格40mg的产品对比，两者既不符合处方成分成比例的原则，也不符合“5%法则”，因为40mg的产品中API在处方中占比为9.8%（超过5%），因此，对于5mg的BE豁免申请，EMA可能仍不会接受。

FDA

根据FDA指南，各规格之间也应符合处方组分比例相同原则，除了“高效能”药物外。图2中的10mg规格处方与20mg规格处方组分成比例，因此可获得BE豁免；而5mg规格则不能遵从处方组分成比例原则。

从图2中可看到，四种规格产品中，API在处方中占比均比较低（最大的为40mg，API占比为9.8%），因此，可将该药物视为“高效能”药物。5mg与20mg具有相同片重，片重中API的差异量通过崩解剂和填充剂调整的；根据FDA指南，符合“高效能”药物，各规格药物中API的差异量可通过一种或多种辅料进行调整。FDA并未特别指明应用哪种功能的辅料，因此，对于5mg的规格，FDA也有可能获准BE豁免。

后记

无论是FDA还是EMA，对采取BE豁免的规格均有多种要求，并非处方组成一种。无论FDA还是EMA，想要申请其它规格BE豁免，第一个条件是看BE规格与非BE规格之间的处方组成是否成比例，第二个条件是看产品是否符合“5%法则”（EMA）或是否为“高效能药物”（FDA）。本文仅以处方组成为例进行分析，默认其它条件满足要求。那么，你掌握了吗？

主要参考资料：

1. EMA: guideline on the investigation of bioequivalence

2. Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA