原文以 New tricks from old dogs join the fight against ageing 为标题 

发布在 2017 年 12 月 13 日的《自然》聚焦上 

原文作者：Neil Savage

寻找健康长寿之道，科学家研究日渐走向成熟。

养过宠物狗的人都明白，这段感情结束得太早。养了 10 到 15 年后，狗狗的毛变成了灰色，关节脱位，走路不稳当了。就好像看着一个家人变老，但是发生的速度却比伴侣或父母要快得多。科学家在其中看到了延缓人类衰老的潜在机会。

绘图：Michelle Thompson；照片：Getty

“我们都知道狗的衰老速度约是人类的 7 倍。而狗和人之间的区别是什么呢？只不过是 DNA 不同。”华盛顿大学健康衰老与长寿研究所主任、生物学家 Matt Kaeberlein 说。 

DNA 研究鉴定出了影响大量物种（包括人类）衰老和长寿的基因。在过去的二十年里，科学家弄清了有关衰老的分子机制，使他们能够干预、减缓、甚至逆转该过程。研究人员已经表明他们能够延长酵母、线虫和小鼠的寿命，那么为什么不能延长狗或人类的呢？ 

人类寿命在过去的一个世纪里已经大大提高，这主要得益于营养和卫生状况的改善，以及疫苗和抗生素的使用。根据世界卫生组织数据显示，1900 年的全球平均预期寿命仅为 31 岁，甚至在最富裕的国家也不到 50 岁。而到 2015 年，平均预期寿命为 72 岁，在日本，甚至高达 84 岁。 

大多数抗衰老研究人员并不指望实现永生。他们希望能延长“健康寿命”，也就是人们不患病、精力充沛的时期，同时缩短老年期，或许再增加 10 年到 20 年的寿命。“对我来说真正的问题不是‘我们是否能将平均寿命提高到 100 岁而不是七十几岁？’，真正的问题是‘我们是否能有更健康的健康寿命？’”加州大学旧金山分校衰老、新陈代谢和情感实验室主任、精神病学家 Elissa Epel 说，“如果你什么事都做不了，谁会在乎你是不是活到 100 岁？”

Kaeberlein 希望在 5 年内用雷帕霉素治疗 500 只犬，这种药被证明可以使小鼠的寿命延长 30-40%。考虑到犬类衰老的速度——它们的平均寿命为 11 岁左右——所以 5 年应该足以证明雷帕霉素是否能大幅度延长中年犬的寿命，并为该药物是否可能也对人类有效提供线索。

该测试将与一项更大规模的纵向研究平行进行，后者分析全美 10,000 只犬中与长寿和健康有关的遗传和环境因子。Kaeberlein 将这项研究与巴尔的摩衰老纵向研究计划类比，那是从 1958 年起对 3,000 名人类志愿者开展跟踪研究的一个项目。“只不过在狗身上，你能够在 10 年内就记录它们的一生。”

Kaeberlein 犬类研究只是第一步，他的最终目标是将实验室发现转化为人类药物。在某种层面上，他的目标是概念性的。他说：“在这个领域我们遇到的一个巨大挑战是说服科学家之外的人，衰老只是一个生物过程，正因为它是一个生物过程，我们可以通过基因或药理手段改变它。”

该研究也可以用来测试一种潜在抗衰老药物在类似人类生活环境下的效果。狗住在我们的房屋里，同样吸二手烟、喝自来水，有时候甚至在我们的床上睡觉。“几乎没有其他动物像狗一样分享人类的生活环境。这是巨大的进步——更接近人类环境而不是实验室研究。”Kaeberlein 说。 

各个击破 

对于那些想探索有望延缓人类衰老的药物的研究人员来说，一种方法是不测试它们对衰老本身的效果，而是测试其在人类衰老过程中的常见疾病上的效果，比如动脉硬化、关节炎、心脏病、癌症、糖尿病和阿尔兹海默病等。

波士顿 resTORbio 公司的首席医疗官 Joan Mannick 说：“我们把衰老分成好几块来看，每次专门解决一个问题。我们正在研究一条可能导致多种与衰老有关病症的常见途径，每次针对一种病症，看我们是否能得到临床疗效。” 

这种策略很有必要，因为传统观点认为衰老是不可避免的，而疾病（比如肝癌）则是身体出现异常。“医学和科学界一直将衰老与疾病区别对待。”David Sinclair 说。他是哈佛医学院的一名遗传学家，也是哈佛 Paul F. Glenn 老化生物学中心的联合主任。

Sinclair 说，因为衰老并没有被视作一种疾病，因此研究人员如果想得到药物测试的经费，必须针对一种特定疾病开展治疗。研究人员希望通过一次处理一种衰老相关的疾病，同时关注其背后的机制，最终综合起来，证明衰老本身可以——且应该——被修正。

Sinclair 表示：“如果你身边的人都能活到 200 岁，而你在六七十岁的时候就开始衰老，那你的情况就会被命名为一种疾病，人们也会开始捐钱来帮助你的家人。认为衰老是一种自然的生命过程，因此是可接受的，这就像 100 年前人们对癌症的看法一样。不难看出，这中间存在多么大的偏见。” 

也有一些人从人道主义的角度出发，质疑尝试治疗衰老是否合理。圣塔克拉拉大学的伦理学家 Brian Patrick Green 表示，虽然从本质上来说延长人类寿命并没有错，但是它的确存在风险。比如，他担心富裕国家的人会因此获益，而发展中国家的人仍旧年纪轻轻便死去。人们寿命延长还会消耗更多的资源，导致社会和环境灾难。

潜在途径 

Mannick 之前是诺华公司的一名研究人员，当时她领导了一项关于免疫衰老（随着年龄增加免疫系统功能衰退） 的研究。研究表明一种雷帕霉素衍生物 RAD001 有助于恢复老年人的免疫功能，使其对流感疫苗的应答更有效。ResTORbio 正在开展一项小规模研究 （同一种药物是否能够帮助老年人防治肺部感染），对其进行后续调查。Mannick 预计在 2018 年下半年得到试验结果。

雷帕霉素通常用于抑制免疫应答，而不是增强它——接受器官移植的病人通常使用这种药物来防止排异反应。它抑制一种叫做 mTOR 的蛋白质，mTOR 是在酵母、果蝇、小鼠等生物体中影响衰老的信号通道的组成部分。mTOR 会感知环境提示，比如细胞是否得到足够的营养。在健康的环境下，它指示细胞发育和繁殖；在压力环境下，它停止繁殖，并让细胞变得抗压，从而延长其寿命。 

虽然 Kaeberlein 的上述犬类研究还没有获得任何经费，但是他之前获美国国家卫生研究院资助，针对 24 条犬开展了一项药物试验。试验表明，这些犬在接受 10 周的雷帕霉素治疗后，就表现出心脏功能提升。相关结果已于 2017 年早些时候发表出来。Kaeberlein 和他的团队已经在小鼠中观察到同样的效果，显示这种药不仅在一个物种中有效。他说 Mannick 在诺华开展的试验首次表明，依据一个受年龄影响的衡量标准 （在这里是免疫功能），试验结果可以被转化到人类身上。

红海胆的端粒不随着年龄增长变短，因而吸引了研究人员的兴趣。

来源: iStock/Getty

雷帕霉素可能有助于延缓衰老的一个途径是解决细胞衰老问题。受损的细胞要么经历细胞凋亡（一种细胞自杀行为），要么逐渐衰老，关闭细胞分裂功能，发出引发免疫应答的信号。这对愈合伤口等是有利的，但是随着人年龄增长，清除衰老细胞的机制变得不那么有效，于是细胞堆积起来。这可能导致多种组织出现长期炎症，对心脏病患者等病人来说是个风险因子。“虽然细胞衰老对有机体有益，但是它最终会变成一个问题。”西班牙巴塞罗那大学生物医学研究所的癌症生物学家 Manuel Serrano 说。

雷帕霉素能够刺激细胞自噬——衰老细胞的清除机制。这或许能被证明对治疗某些疾病有用，比如阿尔兹海默病和帕金森病，这些病患的大脑中毒性蛋白聚集形成斑块。Mannick 说：“mTOR 抑制疗法可能有助于治疗各种与衰老有关的神经退行性疾病。”

雷帕霉素不是科学家研究的唯一抗衰老药物。另一种可能的药物是二甲双胍——糖尿病患者的一种口服药。二甲双胍抑制 mTOR，还有其他与细胞衰老相关的作用：它能促进自噬，减少组织炎症和 DNA 损伤。

阿尔伯特·爱因斯坦医学院老化研究中心的遗传学家 Nir Barzilai 一直在努力争取二甲双胍治疗衰老的试验经费。他的计划是让已经患有某种衰老相关疾病（癌症、心脏病或阿尔兹海默病）的人服用该药，然后观察治疗是否可以降低他们患上其他衰老疾病的可能性。

研究人员已经发现，糖尿病患者在服用二甲双胍后患心脏病和癌症的几率低于控制组中没有糖尿病的人；他们的认知障碍更轻，整体寿命更长。Barzilai 说：“当你在细胞层面上解决衰老问题，你同时也解决了许多其他问题。” 

格伦医学研究基金会为 Barzilai 和 Sinclair 提供了经费，该机构希望能找到延长健康寿命的方法，同时它也为美国 11 所大学的衰老研究中心提供资助。美国国家医学科学院正在创设一项健康长寿大挑战，通过提供金钱奖励来鼓励研究。

学术专家并非唯一对此研究领域感兴趣的人。2013 年，谷歌成立一家关注健康卫生的公司——Calico。公司任命生物学家 Cynthia Kenyon 领导开展衰老研究。Cynthia Kenyon 曾经发现一种基因突变能够使秀丽隐杆线虫的寿命增加一倍。

除了诺华公司，英国制药公司葛兰素史克（GSK）也对衰老研究表现出兴趣。2008 年，葛兰素史克向 Sirtris Pharmaceuticals（Sinclair 创建的一家美国公司）支付了 7.2 亿美元的研发费用。初始候选药物白藜芦醇并未起效，葛兰素史克在 2013 年兼并了 Sirtris，继续研发新分子以激活一个编码去乙酰化酶蛋白的基因，已证明该基因在线虫、果蝇和酵母中能延缓衰老。

葛兰素史克去乙酰化酶研究的领导者 James Ellis 表示，公司正在开展这些新分子的临床前试验，新分子旨在治疗多种炎症。Ellis 说：“我们的化合物靶向具体病症，而不是衰老本身。” 

药物并非唯一可能减缓或逆转衰老过程的干预手段。Epel 说：“我们知道运动干预能够从多方面延缓细胞衰老。”合理饮食、运动和社交能帮助人们拥有更长、更健康的生活。Epel 的目标是将其与衰老的分子度量结合，比如端粒长度。端粒是染色体末端的 DNA 重复序列，可保护染色体的完整性。随着年龄增长，细胞分裂次数增加，端粒逐渐缩短。患有可导致端粒缩短的疾病的人，衰老速度更快。一些研究表明端粒缩短速度可以被减慢，且端粒在某些合适的条件下甚至会变长。 

Epel 认为还需要更多研究来确定运动、饮食和减压对衰老背后的分子机制是否有影响，如有影响，具体是什么。“我们只是通过观察知道端粒越长预示着早期疾病发生越少，在某些情况下（但不全是）意味着寿命更长。但是没有人证明如果延长端粒，你就会拥有更长的健康寿命。这是一个研究缺口。”她说。 

百岁或百岁以上？ 

如果这些研究成功的话，人类的寿命能延长多久？有些人认为利用干细胞和 3D 打印技术构建新器官，或利用纳米机器人修复细胞，或许可以增寿几十年，甚至几百年。比如，英国老化医学家 Aubrey de Grey 认为人类可以活到 1,000 岁甚至更长，未来学家 Ray Kurzweil 认为在未来 30 年里我们将与机器结合，几乎变成永生。

Mannick 认为更长的健康人生才是重点。她说：“我从不考虑‘我们能否延长寿命？’因为我不知道这是否可行，而且如果不能保持健康的话，很多人并不想活得更长。我有一个更简单的目标，但也是非常重要的目标，那就是为老年人卸下疾病的负担。” 

Sinclair 则更乐观。他说：“最终，没有任何生物学理由不让我们活到 150 岁。地球上许多物种已经有这么长的寿命了。我认为我们这一代人可以实现延长健康寿命 10 年的目标。” 

Kaeberlein 表示，让人类活得更健康、更长久有诸多好处，不仅有益于个体的生活质量，对经济也有好处，因为可以减少护理病人所需的资源。“如果我们能将人类的健康年限延长 20 年，那将超越过去 50 年里生物医学上的成就，”Kaeberlein 说，“我们不需要人们追求永生——在我看来这会起反作用——因为可能的现实和不远的将来是那么精彩、那么重要。”

https://www.nature.com/articles/d41586-017-08387-y