▲四种不同类型的运动（图片来源：NIH）

每天，我们都能听到“久坐等于慢性自杀”这样的研究结论，读到关于运动带来健康益处的故事。的确，运动能预防糖尿病，心脏病和其他影响老年人的慢性病。研究已经证实每天至少 30 分钟的运动能够降某些类型的癌症（乳腺癌，结直肠癌等）风险。

运动主要有 4 种类型，耐力，力量，平衡和灵活性。其中又以耐力或有氧活动最为重要，因为它可以增加呼吸和心律。

耐力运动确实很棒。但是如果你不能进行耐力训练，不管是因为主观原因（没时间，懒惰），还是客观原因（比如老年人，高血压患者或其他疾病限制的人群，有氧运动本身可能会带来一定的风险），有没有其他替代的方法？

本文的主人公，美国 Salk 研究所的 Ronald Evans 博士就对这个问题潜心研究了几十年，这场马拉松式的科研长跑的最终目标是一款有潜力的“运动药丸”。

▲Ronald Evans 博士潜心研制“运动药丸”（图片来源：SALK 研究所）

三十年前 

Ronald Evans 博士是一名现年 67 岁的分子和发育生物学家，他试图破解人类耐力密码。在 30 多名科学家团队的帮助下，Evans 博士有着雄心勃勃的目标：开发出能够从根本上提高人体运动能力的首个耐力增强药物。

▲Evans 博士实验室团队（图片来源：SALK 研究所）

1986 年，Evans 博士首次发现了核受体，这些从细胞核表面的微观蛋白质可以被触发以切换细胞过程，成为科学家操纵基因的开关。1989 年，Evans 博士入选为美国科学院院士。十几年后，Evans 博士因为核受体的发现获得具有“美国诺贝尔奖”之称的拉斯克基础医学研究奖（Lasker Award），以及有“诺贝尔奖风向标”之称的汤姆路透引文桂冠奖（Thomson Reuters Citation Laureates），被认为是近年诺奖潜在候选人之一。

▲Ronald Evans 博士荣获拉斯克奖（图片来源：Lasker Foundation）

二十年前 

1995 年，Evans 博士发现控制了脂肪储存和代谢的核受体蛋白，被称为过氧化物酶增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor），简称 PPAR-δ。PPAR-δ是激活脂肪燃烧的相关受体，当你的身体需要燃料时，可以影响身体是选择葡萄糖还是脂肪。

1990 年代，GSK 和 Ligand Pharmaceuticals 的研究合作发现了一款 PPAR-δ受体激动剂，GW501516。GSK 于 2000 年开始对该化合物治疗高脂血症进行 1 期临床研究。

十年前 

发现 PPAR-δ和它的生物学功能之后，Evans 博士开始产生一个想法，如果激活 PARP-δ，是不是可以通过基因途径产生代谢链反应？

一直以来，科学家认识到能量以 ATP（三磷酸腺苷）的化学形式储存。线粒体携带了细胞的能量，通过分解糖和脂肪来制造 ATP。因此，更多的线粒体等于更多的 ATP。运动生理学家的共识是，增加线粒体的唯一途径是通过激烈的，长期的身体活动。Evans 博士的想法等于挑战这个基本生理规则。

2003 年，Evans 博士的实验室改变了小鼠的 PPARD 基因，结果发现：基因工程改造使小鼠体内的 PPAR-δ永久激活，就能制造出运动健将型的长跑小鼠，它们对体重增加有抵抗力，对胰岛素具有高反应性——具有所有与身体素质相关的品质。

▲PPAR-δ抑制肌肉中的糖酵解基因以减缓葡萄糖消耗（图片来源：参考资料 6）

这个结果令 Evans 博士感到兴奋。但他认为应该找到一种可以通过注射或药丸激活 PPAR-δ开关的方法，“因为（在当时）基因工程是不切实际的”。

2007 年，GW501516 已完成在肥胖，糖尿病，血脂异常及心脑血管疾病的 2 期临床研究，但最终因为动物实验发现该药物的致癌副作用，GSK 放弃了药物的进一步开发。

▲GW501516 化合物结构（图片来源：维基百科）

不久后，Evans 博士实验室发布了令人震惊的成果。通过购买 GW501516 样品，给予小鼠比 GSK 实验中使用的高得多的剂量，他们发现该化合物显着增加了小鼠的脂肪燃烧和体能表现。这批小鼠能在跑步机上多跑 1 小时，耐力时间是一般小鼠的两倍！

这种称为 GW501516 的化合物类似地激活了 PPAR-δ，复制了在基因工程小鼠中观察到的体重控制和胰岛素反应性。Evans 博士和团队发现了可以通过化合物在久坐的小鼠中完全激活该途径，模拟运动的有益作用，包括增加脂肪燃烧和耐力。

▲科学家发现某种药物可以让小鼠在没有抬起爪子的情况下体验到有氧运动的好处 - 增加耐力（图片来源：hefitty）

这项工作于 2008 年在《细胞》杂志发表，并在包括《纽约时报》和《华尔街日报》在内的主流媒体广泛报道。虽然 Evans 博士发表的结论只是概念性证明，大众还是为之疯狂。之后便导致了 GW501516 的药物黑市，以及运动员作为兴奋剂的滥用。2009 年，世界反兴奋剂机构（WADA）将 GW501516 添加到禁用清单。

之后，已批准的用于治疗 2 型糖尿病的 PPAR 药物（如 Thiazolidinedione）被发现可能与心脏疾病有关，导致许多制药公司放弃了 PPAR 药物的开发方案。

然而，Evans 博士认为，一旦我们对药物靶向的生物通路有了更深的理解，就可以发明正确的药物。

现在 

Evans 博士认为，GW501516 作用力太强，应该找到与自然生理途径相当的药物作用。因此，他开始研究新的 PPAR 药物，调整药物作用，使药物不会一下子打开所有的生物通路开关。Evans 博士还努力解决了药物副作用的问题，他找到了理想的合作伙伴，MPM 资本的董事总经理 Kazumi Shiosaki 博士。他们在 2011 年共同创立了 Mitobridge 公司，该公司的愿景是靶向线粒体，促进人类健康。

▲Kazumi Shiosaki 博士 ( 图片来源：Mitobridge 官网）

目前，Mitobridge 与安斯泰来（Astellas）制药公司合作，开始测试一种新药 MA0211 是否可以安全地提升人体细胞代谢。这家公司已经拿到了 4500 万美元的风险投资，第一个治疗目标是杜氏肌营养不良症，一种遗传蛋白质突变导致的罕见病，发病率是 5,000 名男性中有 1 名，导致肌肉逐渐丧失，大多数人在 26 岁前死亡。Mitobridge 与安斯泰来计划在 2018 年 7 月完成 1 期临床试验的安全性验证后，将 MA0211 推进到在杜氏肌营养不良症患者中进行测试。

▲杜氏肌营养不良症会使患者肌肉萎缩和无力，逐渐不能行走（图片来源：VOANews）

从 GW501516 第一次给人们惊叹的“运动潜力”，时隔十年，后人类基因组计划时代的科学家能够更加深入地理解和操作基因。Evans 博士和他的团队发现的新一代 PPAR 药物，既能够激活燃烧脂肪的基因，同时将最危险的，不相关的基因安全的关闭。

鉴于杜氏肌营养不良症的严重程度，MA0211 如果在 1 期临床试验中显示出恢复肌肉功能的潜力，有望得到 FDA 的快速审批。

未来 

Evans 博士认为：“运动对于解决许多不同类型的健康问题都有价值”。未来，Evans 博士的目标是帮助“体弱多病的人，轮椅上无法锻炼的人，不能轻易运动的人，或者经过手术后卧床不起的人”。

例如，肺功能的丧失使运动变得困难或不切实际。包括囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。这些患者由于肺容量有限，所以运动能力下降，运动缺乏导致肌肉消瘦。提高耐力的药物可以从根本上改善患者的生活，减少或预防肌肉萎缩。

2 型糖尿病也可能从这种“运动药丸”中获益。因为“糖尿病往往有高血脂症。血液中的高脂肪往往会导致胰岛素抵抗。通过燃烧脂肪，自然也会逐渐降低胰岛素抵抗，并趋向于变得胰岛素敏感。当这种情况发生时，患者会越来越少的使用胰岛素。”

数百万年以来，人类通过自然选择，进化为适应行走和运动，而不是坐在电脑面前。如果 Evans 博士的团队能够成功，训练不再是增强耐力的唯一途径，通过药物刺激也可以达到相似效果。这是否意味着，人类在“进化”路上又更前进了一步？

参考资料：

[1] “Exercise-in-a-pill” boosts athletic endurance by 70 percent

[2] One Scientist’s Marathon Quest for the Exercise Pill

[3] Exercise and Physical Activity（NIH）

[4] The science of 'hitting the wall'

[5] Drug could give infirm, disabled benefit of exercise

[6]PPARδ Promotes Running Endurance by Preserving Glucose

[7] 维基百科