▎药明康德/报道 

本文是药明康德“免疫疗法专家独家深度对话”的第2篇文章。

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编者按：Daniel O'Connor博士在生物医药行业是一名资深老兵。这名顶尖癌症专家有超过20年的丰富经验，工作涵盖执行、法务与监管等多个领域，可谓是多面手。先前，他曾任ImClone Systems公司高级副总裁、董事会总顾问和秘书，参与抗癌药物ERBITUX®的研发上市。值得一提的是，这也是首款经美国FDA获批治疗头颈部癌的单克隆抗体。如今，Daniel O'Connor博士加盟免疫疗法新锐Advaxis Immunotheries，出任总裁兼首席执行官，并致力于开发通用肿瘤免疫疗法。 

药明康德：O’Connor博士您好，首先恭喜Advaxis创新免疫疗法ADXS-NEO进入临床阶段。您能介绍一下为什么要专注于免疫疗法，以及该疗法目前取得的进展吗？

Daniel O’Connor博士：免疫系统就像体内的巡逻兵，询问和检查每个细胞，攻击它识别出的外来有害细胞。然而，癌症具有逃避免疫系统的特质，因此癌细胞能够在这种掩护下生长。我们现在通过肿瘤免疫学研究要达到的目的是弥补这一免疫环节缺失，使免疫系统能够认出癌细胞，并通过削弱癌症的逃避和防御机制，让杀伤性T细胞发挥攻击肿瘤的作用。

目前许多癌症的标准疗法都围绕着化疗、放疗、手术或者是这三者的组合。但是这些疗法具有毒性、破坏性或创伤性，副作用大，而且并非在所有人中都能取得效果，晚期癌症患者的疗效尤其差。所以我们要研发创新的免疫疗法。 

在Advaxis公司，我们为我们取得的成绩感到自豪。我们已经看到免疫疗法的积极临床数据。在治疗晚期宫颈癌的试验中，患者的无进展生存期明显改善，并获得了前所未有的生存率。其中，还有三名患者的病情达到了完全缓解，而且没有出现长期毒性。这使我们对肿瘤免疫疗法的未来感到兴奋。 

药明康德：这些数据很出色！Advaxis的免疫疗法有什么与众不同的地方吗？ 

Daniel O’Connor博士：我们的Lm（Listeria monocytogenes）技术的独特之处在于通用性。它具有与多种肿瘤抗原配对的潜力。ADXS-NEO是我们的临床前个体化肿瘤免疫疗法，有潜力能一次性靶向数百种肿瘤抗原，因此它有望让我们省去使用抗原预测性算法的需求，并且确保我们涵盖了患者肿瘤产生的所有抗原 。

由于免疫系统的中枢耐受（central tolerance）机制，自身反应性T细胞（self-reactive T-cell）克隆在发育中会被清除，所以天然存在的T细胞亲和力低，它们结合和杀死癌细胞的能力也较弱。而人工制造出的高亲和力T细胞是有毒的。所以，靶向肿瘤抗原首先要从改善T细胞的反应开始。 

我们的方法是利用肿瘤特异的获得性基因突变生成多肽序列作为肿瘤抗原（新抗原或新表位），避免了被中枢耐受机制清除。另外，这样产生的T细胞也对正常细胞无毒性（不会攻击正常细胞）。新表位是基于T细胞的肿瘤免疫治疗最理想的靶标，对治疗非病毒或病原体导致的恶性肿瘤来说尤其如此。

迄今为止，PD-1（PD-L1）和CTLA4检查点抑制剂，以及基于TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）的细胞疗法，已经使我们看到了免疫疗法在临床上的最佳的反应。数据显示，在抗PD-1和抗CTLA4治疗中有良好反应的患者在治疗前肿瘤抗原特异性T细胞水平普遍很低。使用检查点抑制剂后，体内靶向肿瘤抗原的T细胞会大量扩增，造成患者肿瘤缩小。TIL疗法的抗肿瘤能力最强，能带给患者完全缓解的疗效。关于TIL的研究也发现，TIL总是靶向由突变引起的肿瘤新抗原或新表位，而不是靶向天然表位。 
 

▲肿瘤新抗原有望成为免疫疗法的新突破口（图片来源：NIH）

基于这些事实，我们相信Advaxis生产新T细胞、靶向新表位的免疫疗法能取得很好的疗效，并且没有人造T细胞的毒性。这使我们的产品位于一个非常独特的位置。 

药明康德：在过去的研究中，你们有哪些免疫疗法的经验可以分享吗？

Daniel O'Connor博士：我们的临床前和临床研究都表明，Lm技术具有极大的灵活性、可扩展性和兼容性。我们一直都知道癌症是由基因突变累积引起的，如果T细胞能够攻击最早发生的致癌突变，免疫疗法就会最有效。在Advaxis，我们的研究显示了Lm载体能够引起免疫系统全面打击这些致癌突变，就像对细菌感染的反应一样。 

在免疫耐受性和保护癌细胞的多重机制方面，我们也学到了很多，但是我们了解的还远远不够。目前我们已经认识到肿瘤微环境中存在两个保护癌细胞的因素：调节性T细胞和髓源性抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），它们具有关闭T细胞应答的能力。Lm技术能够削弱调节性T细胞（Treg）和MDSCs对T细胞应答的抑制作用，这是与检查点抑制剂不同并且具有协同作用的机制。

接下来，我们会继续关注生物工程化和减毒的李斯特菌载体如何产生抗原特异性反应，同时减少肿瘤自我保护机制。

药明康德：那在未来几年内，为了让免疫疗法更好地释放出潜力，您的公司会看重怎样的合作呢？

Daniel O'Connor博士：Advaxis的Lm抗原递送系统已经证明了具有诱导增强先天免疫刺激并产生特异性T细胞的潜力，同时能减弱免疫系统对带有多种潜在抗原的肿瘤微环境的耐受性。在临床前研究和多个临床试验中，我们的免疫疗法和多种检查点抑制剂（例如PD-1和PD-L1抗体）和共刺激分子（例如OX40和GITR激动剂）联用，均表现出很好的抗肿瘤协同效应。

我们正在寻找合作机会，将Lm技术与增强抗肿瘤活性的试剂结合起来，最大限度地激活免疫反应和防止免疫耐受性。Advaxis的技术可以从许多方面来靶向肿瘤和肿瘤微环境，而且我们的候选药物能跟免疫检查点抑制剂和共刺激分子联合使用，增强抗原提呈。 

▲合作推动了Advaxis公司的多个临床项目（图片来源：Advaxis公司官方网站） 

在过去的6到9个月中，我们与安进（Amgen）和SELLAS Life Sciences分别达成了相关的合作协议。我们与安进进行全球合作开发ADXS-NEO疗法，将我们专有的细菌载体系统与患者肿瘤表达的新表位抗原结合在一起。不同寻常的是，ADXS-NEO疗法能将大量肿瘤抗原或新表位直接递呈给树突状细胞，刺激T细胞应答来进攻癌细胞，并让肿瘤的防御机制变弱。这样不会引起让抗体失效的中和反应。 

我们还将技术授权给SELLAS公司，开发针对WT1（Wilms Tumor Protein 1）抗原的新型癌症免疫疗法。该疗法具有精确指导免疫应答的潜力，可以改善许多表达WT1的癌症的临床治疗效果。WT1是最广泛表达的癌症抗原之一，被美国国家癌症研究所（NCI）评为癌症免疫治疗的首要目标。SELLAS的癌症免疫疗法新药galinpepimut-S已经在急性骨髓性白血病，恶性胸膜间皮瘤和多发性骨髓瘤中表现出积极的临床数据，可以在体内产生针对WT1抗原的强烈的免疫应答（CD4+ / CD8+），而且具有广泛的HLA适应性。结合我们公司的Lm技术优势——诱导增强的先天免疫刺激，产生特异性T细胞，同时降低肿瘤微环境中的免疫耐受性，这款新药可能会成为非常引人注目的WT1癌症免疫疗法。 

此外，也有很多积极数据表明，我们的主要候选药物axalimogene filolisbac疗法与多种免疫检查点抑制剂或是共刺激分子联用，也许能起到很好的效果。Advaxis也还和其他一些大型生物医药公司展开全球战略合作，开发和推广我们独有的癌症免疫疗法。 

药明康德：Advaxis还将开展哪些和免疫疗法有关的新研究项目呢？

Daniel O’Connor博士：除了今年将ADXS-NEO疗法推向临床外，我们还公开披露了许多有趣的临床前项目，另外还有几个其他的项目准备进行临床前研究。

首先，我们计划利用Lm技术来靶向热点突变，这些突变在不同肿瘤患者和不同肿瘤类型中都很常见。通过这种方式，我们将能够开发一种“通用”药物库，可以提供给那些特定突变阳性的肿瘤患者。 

其次，我们正在探索去除毒性的李斯特菌溶血素O蛋白片段（detoxified Listeriolysin O，dtLLO）作为感染性疾病疫苗的佐剂分子的潜力。dtLLO是通过修饰李斯特菌获得的非溶血性LLO，可以刺激强免疫应答，有望开发成为预防性传染病疫苗。今年早些时候，我们使用dtLLO佐剂开发“登革热病毒血清型4E蛋白”疫苗制剂的临床前研究结果发表在《Clinical and Experimental Immunology》杂志上。

我对Advaxis公司专有的抗原递送系统的潜力感到非常兴奋，因为我们坚信它具有极大的通用性。我们相信可以使用Lm技术表达任何抗原。

药明康德：非常感谢！访谈最后，能否请您与我们的读者分享一下，您眼中免疫治疗的未来趋势会是什么样的？

Daniel O’Connor博士：我们看到免疫治疗已经形成了两大趋势。首先，由于免疫系统和肿瘤微环境的复杂性和多层次，联合治疗具有巨大潜力。更激动人心的是，医药界正在从提供一成不变的疾病治疗手段，转变为根据肿瘤患者的特征提供个体化疗法。

我想着重谈谈第二个趋势。基因测序的发展和生物制造的效率提升使得像我们这样的生物技术公司能够探索以肿瘤新抗原为基础的免疫疗法。我们现在可以快速识别个体患者特异的肿瘤突变，实现一种真正定制化的靶向治疗。与Amgen合作开发的ADXS-NEO肿瘤抗原疗法令我们感到非常兴奋，我们相信这将带来真正的个体化肿瘤免疫疗法。事实上，还有许多其他公司也在努力实现个体化治疗，产业界与学术界正在共同努力推动该目标的实现。互联网明星Sean Parker先生成立的帕克癌症免疫治疗研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）就与美国癌症研究所（Cancer Research Institute）通过特斯拉联盟（TESLA Consortium）达成了合作。

免疫疗法将成为晚期癌症多学科治疗的支柱。免疫治疗能够有效消除放化疗等一线治疗后残留下的肿瘤细胞，因此将成为预防肿瘤进展和复发的关键。使用检查点抑制剂和治疗性疫苗，例如正在进行晚期宫颈癌3期临床的axalimogene filolisbac，我们有望在维持治疗和辅助治疗中看到显著变化。这些免疫疗法同样有潜力成为标准疗法的一部分。临床范式的变更正在来临。