4月13日，恒瑞医药的PD-1单抗SHR-1210公布了“SHR-1210联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的III期临床研究”的试验公示，意味着该药物成为国内首个进入三期临床的PD-1单抗药物。借此契机我们对国内外PD-1/PD-L1药物研发现状进行一次盘点，一窥国内外重点企业在该领域的研发状况：

1、PD-1/PD-L1 单抗免疫疗法原理

PD-1单克隆抗体的作用机制为阻断体内淋巴细胞上PD-1与肿瘤细胞上配体PD-L1之间的结合，使T细胞发挥正常功能，进而利用自身免疫将肿瘤细胞消灭。

PD-L1单克隆抗体的作用机制为在体内与肿瘤细胞上的PD-L1靶点结合，从而抑制肿瘤细胞表达的PD-L1与T细胞上PD-1的相互作用，可以使体内T 细胞发挥正常功能，杀伤肿瘤细胞。

由于体内PD-L1远多于PD-1，且PD-L1的半衰期也短于PD-1，因此PD-L1单抗药物所需的剂量远远大于PD-1单抗，临床试验上甚至多一个数量级。关于PD-1和PD-L1之间的区别，业内专家指出，PD-1不但主张PD-1和PD-L1的相互作用，同时也主张PD-1和PD-L2的作用，也就是从机理上看，PD-1应该是一个更好的靶点，但从临床试验数据和效果来看，至少在黑色素瘤等肿瘤治疗上，两者看不出任何大的差别。

2、PD-1/PD-L1 单抗市场潜力巨大

肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂自问世以来就受到药物研发者热切关注。Research and Markets今年1月发布的报告显示，PD-1/PD-L1抑制剂2016年的全球市场份额达到了49.26亿美元，并且到2025年将以23.4%的复合年增长率增长，预计峰值能达到350亿美元，庞大的市场引发了国内外大小企业激烈的争夺战。

3、竞争异常激烈，众多公司纷纷加入研究队伍

由于市场前景看好，众多公司纷纷加入PD-1/PD-L1单抗的临床试验研究行列。今年3月24日，美国FDA批准默克 Bavencio(Avelumab)上市，这也是全球第四款PD-1/PD-L1类药物。

目前PD-1/PD-L1抑制剂市场处于百时美施贵宝一路领先，默沙东紧追不舍，医药巨头罗氏和默克陆续进入厮杀的局面。阿斯利康的durvalumab于2016年12月提交了BLA申请，预计今年可以上市。国内企业虽然稍有落后，但也在紧锣密鼓的进行布局，截止到目前，君实生物、恒瑞医药、百济神州、信达生物、苏州康宁杰瑞5家的产品在进行临床试验，成为国内PD-1/PD-L1单抗第一梯队。

在研PD-1/PD-L1单抗的一大热点为扩大适应症。该类型药物对多种肿瘤均有良好的活性，可带来持久的缓解。从目前临床试验结果了解到，PD-1/PD-L1单抗在肺癌、肾癌、乳腺癌、头颈部癌、血液肿瘤、结直肠癌、卵巢癌、膀胱上皮癌、胃癌、肝癌方面均有一定的疗效。

表1：国内外药企处于临床及上市阶段的在研PD-1/PD-L1药物

(数据来源：Thomson Cortellis，2017.4.14)

4、国外企业研发进展

1.已上市药物

目前已经上市的PD-1/PD-L1单抗药物有默沙东的Keytruda(通用名：pembrolizumab)和百时美施贵宝公司的Opdivo(通用名：nivolumab)，罗氏的Tecentriq(通用名：Atezolizumab)和默克的Bavencio(通用名：Avelumab)四个药物，适应症也由最初的黑色素瘤向肺癌、肾癌、淋巴癌、膀胱癌等领域拓展。

NO1.纳武单抗(Nivolumab)

纳武单抗(Nivolumab)是由百时美施贵宝公司开发，商品名为“Opdivo”，主要用于肿瘤和慢性病毒感染的治疗。纳武单抗作为全球第一只上市的PD-1药物，除已获批的黑色素瘤、转移性NSCLC、晚期肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌五大适应症外，还在肝癌、结直肠癌、膀胱癌等多个适应症上均处于不同的临床阶段，适应症拓展空间巨大。纳武单抗2015年销售额为9.82亿美元，2016年销售额为37.74美元，预计未来五年内销售峰值能达到88亿美元。

图1：纳武单抗(Nivolumab)2016年四个季度销售额 

(数据来源：百时美施贵宝公司2016年年报)

NO2.派姆单抗(Pembrolizumab)

派姆单抗(Pembrolizumab)是由默沙东公司开发，商品名为“Keytruda”，主要用于肿瘤的治疗。2014年10月28日在美国首次上市，是第一只在美国上市的PD-1抑制剂。与Opdivo相比，Keytruda更领跑于PD-1在NSCLC的一线治疗。派姆单抗2015年销售额为5.66亿美元，2016年销售额为14.02亿美元，预计未来五年销售峰值能达到65亿美元。

图2：派姆单抗(Pembrolizumab)2016年四个季度销售额

(数据来源：默沙东公司2016年年报)

NO3.罗氏Tecentriq(Atezolizumab)

Atezolizumab是由罗氏公司开发，商品名为“Tecentriq”，用于治疗膀胱癌。2016年5月19日获得FDA批准，是FDA批准的首只PD-L1抑制剂药物。2016年销售额为1.59亿美元，预计未来五年销售峰值能达到50亿美元。

NO4.默克和辉瑞Bavencio(Avelumab)

Bavencio(Avelumab)由默克与辉瑞两家药企巨头共同开发，用于治疗默克尔细胞癌(MCC)。该药在今年3月24日获得FDA批准，预计未来五年销售峰值接近10亿美元，与前三个药物市场前景差距略大。

2.其他值得一提的国外在研药物

阿斯利康的PD-L1抗体Durvalumab(一种全人源化单克隆抗体，靶向细胞程序性死亡因子配体1(PD-L1))的首个BLA申请，用于治疗PD-L1阳性转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)，于2016年12月被FDA接受。

该申请已经获得突破性药物资格(BTD)，能够优先审评，预计将在今年上市。除申报的膀胱癌适应症，该药物还有超过20个临床研究项目正在进行中，适应症几乎涵盖了所有的常见的肿瘤，包括胰腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等多种癌症，Durvalumab具备成为成为一个重磅药物所需的各种特征：热门的治疗方法，已经有类似产品打开市场，广泛的适应症，预期该药物未来年销售额将达到数十亿美元级别。

5、国内企业研发申报情况

作为备受瞩目的肿瘤免疫抑制剂中，PD-1/PD-L1抗体成为国内药企追捧的“香饽饽”。近几年，研发浪潮更是一浪高过一浪，在国内PD-1/PD-L1研发也出现一批领先企业。根据米内MED数据库提供的数据，目前国内暂无PD-1/PD-L1抗体获批生产，但临床研发活跃。目前共有7家国内企业获得了临床批件，其中有5家已经开展相应的临床试验。

表2：国内企业获批临床的PD-1/PD-L1抗体品种 

(来源：米内网MED数据库)

恒瑞医药的PD-1单抗SHR-1210刚刚于昨天公布了III期临床研究试验公示，成为国内首个进入临床三期阶段的PD-1药物，未来有望率先上市抢占先机。君实生物虽然是国内最先获得临床批件的企业，但临床试验进度上落后于恒瑞，目前处于临床二期阶段。这是因为它有多个癌症适应症的临床试验在同时进行中，包括黑色素瘤、膀胱尿路上皮癌、晚期胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌、头颈部鳞癌等。

值得关注的是：苏州康宁杰瑞和思路迪生物联合申报的PD-L1单抗为纳米抗体，已获准在美国开展临床研究,目前处于临床一期。除了上述提到的这些国内公司外，其他布局PD-1/PD-L1抗体的还有基石药业、东诚药业、精华制药、东方百泰、安科生物、四川科伦等企业，可以预见，未来竞争将更加激烈。

表3：国内企业临床试验最新进展

(来源：米内网中国药品临床试验公示库和美国临床试验中心数据)

结语

PD-1/PD-L1抗体的良好疗效、广阔的市场空间，吸引着众多药企投入其中。国内企业虽然在研发进度上落后于国外药企巨头，但也算一直紧跟国际研发潮流，加上国家政策的支持，相信国内患者很快就能用上该类药物。