位于波士顿与旧金山的MPM Capital是业内有名的风投机构，它的投资策略独特而又远大——MPM专注于在早期对生物技术公司进行投资，助力它们走向世界一流，并将创新科学转化为重大疾病的疗法。去年，MPM与瑞银集团（UBS AG）合作，共同打造了Oncology Impact Fund，基金总额高达4.74亿美元。利用这支基金，MPM将更好地专注于癌症创新疗法的投资。入选2016年十五大“生物技术猛公司”，斩获5700万美元A轮融资的Oncorus，或是在A轮融得4000万欧元的癌症免疫疗法新锐iOmx，以及闪亮登场，获4450万美元A轮融资的TCR2，背后都有着这支基金的支持。

毫无疑问，这支成立短短一年的癌症基金已经在行业造成了广泛影响，这离不开它的董事总经理Christiana Bardon博士。Bardon博士在哈佛大学医学院以最优等成绩获得了博士学位，并在哈佛大学商学院获得了MBA学位。目前，她也是哈佛医学院的董事会成员。在她十多年的投资生涯中，癌症一直是她最为关注的方向。最近，我们连线Bardon博士，听这名在癌症领域顶尖的投资专家畅谈免疫疗法的现状与未来。

药明康德：Bardon博士，感谢你抽空参加这次访谈。你能和我们的读者介绍一下Oncology Impact Fund在肿瘤领域的投资策略吗？

Christiana Bardon博士：我先简单介绍一下Oncology Impact Fund。近年来，癌症领域，特别是免疫治疗方面涌现了许多全新的令人兴奋的发现，因此我们决定成立一支基金，专门投资癌症领域的创新公司。但在投资新技术时有两个要点：一个是这种新技术来自哪里？二是如何使所有患者都能使用新技术。因此，我们发起Oncology Impact Fund的时候，也考虑了这两大问题。

在美国，癌症创新性和早期研究主要来自美国国立卫生研究院（NIH）和美国国家癌症研究所（NCI），这些基础研究最终会走向创新公司。因此，我们与美国癌症研究协会（AACR）合作，确保我们能够投到癌症领域最有前景的基础研究，维持从新的科学发现到新的治疗方法开发的良性循环。这样就回答了第一个问题。而在确保所有患者都能接受新疗法方面，我们与瑞银集团合作管理了一个开放计划，确保包括第三世界国家在内的所有癌症患者都有机会使用这些非常振奋人心的癌症疗法。

再说说我们的投资策略。我们的整体策略是投资能给患者带来有临床疗效的癌症疗法。这不是过去20年来化疗药物等已获批上市药物取得的循序渐进的效果，而是真正能治愈患者或显著改变其癌症进程的药物。举例来说，我们关注免疫检查点激活、免疫激活、细胞疗法和T细胞接合子（T-cell engagers）等手段。我们相信这些疗法很有前景，未来癌症疗法将是组合疗法的天下。

我们的另一个关键策略是改进和优化已经通过概念性验证的第一代抗癌药物。这些第一代药物已经显示出令人难以置信的功效，但仅在有限的适应症和患者人群中有效。通过改进这些治疗方法，我们有望让更多肿瘤类型和更多患者从中获益。此外，在第一代药物基础上改进的研发风险也比较小，这也是我们的策略令人兴奋的地方之一。

药明康德：你提到了多次免疫疗法。今年，免疫疗法2.0被ASCO评为年度进展。你认为免疫疗法是我们今日对抗癌症的最佳武器吗？

Christiana Bardon博士：免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，也将会是抗癌的最佳新武器。回想过去，不同的疗法都有局限性。化疗的目的是杀死肿瘤细胞，但它不可能对所有肿瘤细胞赶尽杀绝。哪怕只有极少数肿瘤细胞没被杀死，这些残留的肿瘤细胞仍然可以重新生长为肿瘤。免疫治疗最强大的地方在于利用了人体自身的免疫系统，这是清除最后一个癌细胞最有效的工具。这就是为何我们能首次通过治疗治愈癌症患者。这是了不起的成就。

免疫检查点抑制剂是迄今为止最有效的癌症免疫治疗方法，已被FDA批准用于黑色素瘤、肺癌和非霍奇金淋巴瘤等许多适应症。其中PD-1抑制剂疗效惊人，大约20％的患者能得到长期的完全缓解。

我举个个人的例子，当我在哈佛医学院学习时，我们用一种名为DTIC（达卡巴嗪）的化疗药物治疗黑素瘤，这种药物具有极高的毒性，而且效果不是很好，大约只有5%到10%的患者有响应，而对有响应的患者效果也只能维持几个月。我们后来知道黑色素瘤是由B-Raf蛋白质异常引起的，所以我们采取的第二代肿瘤治疗方法是靶向激酶疗法。靶向药能够产生令人难以置信的效果，但问题是，肿瘤会通过基因突变产生耐药性，因此靶向治疗的效果也不能长期维持。靶向治疗比第一代化疗效果更好，但依然没有治愈肿瘤。

而现在采用PD-1抑制剂，我们可以看到完全缓解，其中20％的患者达到长期持久的完全缓解。这是我们想通过下一代方法达到的有临床意义的疗效。

当然我们也要看到，现在第一代PD-1抑制剂的局限是响应率只有20％，不是100％。还有许多黑素瘤患者对这些PD-1抑制剂没有响应，我们需要找到原因。另外，并不是所有类型的癌症都对检查点抑制有响应，特别是具有较低突变负荷的癌症，我们需要进一步去了解如何最好地治疗这些癌症。所以还有很多工作要做。

药明康德：免疫疗法的组合疗法会在未来解决这些问题吗？

Christiana Bardon博士：我相信如此，组合疗法将是未来五年的发展重点。去年6月，美国临床肿瘤学会大会期间，我就在彭博社的电视台节目中跟观众说过：肿瘤治疗的未来在于组合疗法。

组合疗法可以解决单药响应率低的问题。上面说过第一代检查点抑制剂并不适用于所有的患者，也不适用于所有类型的肿瘤。对于没有响应的这部分患者，我们可以寻找能跟检查点抑制剂组合使用的药物，通过组合疗法产生效果。

我认为未来肿瘤临床会采用多方面的疗法。癌症患者先接受抗体，放疗，化疗等多种治疗手段将较大的肿瘤负荷消除，再用细胞疗法或T细胞接合子等方法清除残留病灶。研究证明，细胞疗法和T细胞接合子在低肿瘤负荷的情况下效果更好，因为你能避免高肿瘤负荷情况下产生的毒性。必要时，患者还需结合免疫检查点抑制剂来使细胞疗法和T细胞接合子的功效最大化。最后，免疫系统可以消灭那些散落的细胞。有些人只需要打一针防癌疫苗，就可以预防肿瘤原发或复发。

我们一直强调组合疗法，因为癌症是一种非常复杂的疾病。肿瘤具有非常高的突变率，因此它会很聪明地逃避治疗。所以需要用多种不同的方法来治疗癌症患者。

药明康德：那你觉得未来五年里，癌症免疫疗法会取得哪些里程碑式的突破？

Christiana Bardon博士：正如我提到的，我们已经有了第一代免疫治疗药物，但它们仍有很多局限性。例如， CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法的惊人疗效还局限在非常有限的癌症类型中。比如在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中效果很好，但是在成人ALL中却没有类似的疗效。现在，我们逐渐开始看到CAR-T在治疗B细胞淋巴瘤中的效果，但是在实体肿瘤中还没看到有任何疗效。这个领域可能会迎来里程碑式的突破。我认为这一领域已经开始变得成熟，我们应该继续改进这些第一代免疫疗法技术，将它们拓展到所有的肿瘤类型中。举例来说，我们最近投资了一家叫做TCR2 Therapeutics的公司，它在开发治疗实体瘤的CAR-T疗法。

第二个可能的突破是将现有的疗法应用到更广阔的患者群体中。T细胞接合子是一个很好的例子。双特异性T细胞接合子（Bispecific T-cell engager，BiTE）是我们的一个合作伙伴Patrick Baeuerle博士还在Micromet公司的时候开发的，这家公司后来被Amgen收购了。BiTE在ALL患者中响应率高，效果也很惊人，但是它最重要的缺点是半衰期很短，而且需要输液泵长期注射。因此，我们最近投资了另一家名为Harpoon Therapeutics的公司，该公司致力于改善第一代T细胞接合子的药物特性，解决它现存的一些问题。

第三个突破可能是见证组合疗法的成功。在未来两年里，我们将看到检查点抑制剂和其他疗法组合的临床数据，包括IDO抑制剂和许多其他药物。这将有望真正为PD-1抑制剂带来变革，让它在更多的肿瘤适应症、更广泛的患者人群中起效。我们也会看到采用新的细胞类型的全新疗法。虽然T细胞是进攻癌症的主力，但是科学家也在研究和开发自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）以及髓系抑制性细胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）的抗癌作用。

药明康德：再回到和投资有关的问题。不少人认为大型药企已经在免疫疗法中取得了先机，你认为在这个领域，初创公司还有发展空间吗？

Christiana Bardon博士：当然，创新的空间永远都存在。事实上，小型初创公司更灵活，也能更积极地将创新成果推进临床。在这个领域里面小公司绝对有很大发展空间。生物技术领域的历史已经证明了这点，这也是医药行业保持生命力的所在。

我认为肿瘤免疫治疗市场很大，例如PD-1类药物被认为有200亿美元的市场潜力，因此有潜力的小型初创公司很可能被大公司收购，这也是需要考虑的。但我想这能从一定程度上解决组合疗法的问题。一家大型药企有多种药物，并开发出有效的组合疗法，这对患者来说是革命性的。

药明康德：那你认为在接下来的五年里，投资者对肿瘤免疫疗法的投资还将上升吗？还是会趋于平稳？

Christiana Bardon博士：这是一个很有意思的问题。当我们在路演中讨论第一代PD-1抑制剂的功效时，有人问“哇，听起来像癌症将很快治愈！还有其他什么事情可以做的吗？”当然有。我们仍有大量的工作要做。我不认为我们这辈子能看到所有癌症被治愈。要知道，过去五年，我们才搞清楚免疫系统在抗癌中发挥的作用。现在有成千上万的路径将这个科学发现用在新型癌症疗法的开发上面。

过去，免疫疗法领域里的人很容易募集到新的资金，这是因为人们对领域内的革命性发现充满信心。但我想说，我们虽然处在癌症免疫疗法的前沿，但还不是最前沿。比如，细胞疗法已经有20多年历史。但是这个领域的难点在于我们还不能制造细胞，甚至不能让细胞在患者体内生成。我们的合作伙伴Mitchell Finer博士是细胞治疗领域的领导者。作为bluebird bio前任首席科学官，他在细胞领域工作了20年。事实上，只是最近几年细胞疗法才开发成功，但还不太有效，也不是对每个患者都有效。我们还可以通过改进细胞疗法，扩大适用范围。未来，细胞治疗可能会在许多肿瘤类型中发挥显著疗效。相应的投资机会也会有很多。

药明康德：非常感谢你的分享与洞见。在访谈的最后，我们想问一下，你觉得除了科学上的挑战，癌症免疫治疗进入临床的最大障碍是什么？

Christiana Bardon博士：第一个障碍可能还是生产工艺。想要制造小分子药物，并提供给患者很容易，新型的癌症治疗方法制造起来却复杂得多。抗体是这样，细胞疗法更是这样。在治疗癌症上，许多公司都有很好的想法，但如果不能解决制造问题还是没用。药品制造非常重要，必须采用有效的质量控制，使这些创新药物的生产符合FDA的等级和规格要求，才能确保这些新型疗法能在临床试验中可重复研究和上市。

第二个障碍是治疗方法必须具备有意义的商业模式。 例如，CAR-T疗法是自体的，需要从患者取得细胞，完成修饰后再回输给患者。这是一个非常复杂的过程。因此，下一代的细胞治疗必须具有好的商业模式，公司才能够提供可持续性的治疗产品。

我认为第三个问题是定价和市场准入，特别是对于组合疗法来说。这就是为什么当我们投资一家公司，会看重它能不能带来有意义的临床获益。只有可以治愈癌症或将癌症转变为慢性疾病的疗法，人们才愿意支付。所以从这个角度来看，新型的癌症治疗方法必须确保使患者真正获益，并且使医疗体系可以看到它的价值。