作为肝病专家，茅益民很早就意识到药物引起肝损伤问题的严重性，并在国内率先牵头开展相关研究。茅益民说：“药物性肝损伤的研究挑战性很大，从预防、诊断到治疗都非常复杂，而社会公众甚至部分医务人员对药物性肝损伤的问题仍然没有足够的重视。”




（茅益民提醒，吃药的时候最好不要喝酒。）

俗语说“是药三分毒”，不论是西药还是中草药，都可能增加肝脏代谢负担，甚至引起肝脏毒性。然而，人吃五谷杂粮，自然也就会生病，一辈子完全不吃药几乎不可能。因此，如何避免药物性肝损伤成为一个不容忽视的问题。

茅益民在2014年牵头创建了国内首个专门关注药物性肝损伤的网络平台，希望唤起公众和专业人士对药物性肝损伤的重视。去年起又基于网络平台和陈成伟教授一起共同牵头开展药物性肝损伤的全国性的回顾性和前瞻性研究，建立了国际上最大规模的数据库和样本库。

“希望我们的研究，能够搞清楚药物性肝损伤的机制，找到具有预测高危人群或潜在高风险肝毒性药物的生物标记，从而找到预防药物性肝损伤的方法。”茅益民如是说。

滥用药物致肝损伤

作为一个肝病专家，茅益民在临床上经常能碰到因为滥用药物导致的肝损伤病人，“临床上碰到不明原因的肝损伤或肝病病人，尽管药物的因素占了相当的比例，但需要详细地询问用药史才能发现端倪，因此很容易被忽视。药物性肝损伤的临床诊断，就如同警察探案一样，要从蛛丝马迹中寻找病因，需要扎实的内科功底，非常具有挑战性。”

曾有一个福建病人，由于急性肝衰竭病情危重被当地医院推荐来仁济医院。茅益民看到病人后，立即做了各项检查以明确病因，但是所有常见病因的相关指标都是阴性，病人不喝酒、没有病毒感染，什么原因导致急性肝损伤呢?茅益民注意到病人脸色黯黑，头颈部有蜘蛛痣，推测可能原来就存在慢性肝病导致的肝硬化，那导致肝硬化的原因又是什么呢?终于，通过仔细追问病史找到了真相。

原来，病人因关节疾病曾自行在当地服用土方治疗二十年，这次发病前两周，病人又服用中药两周。“在排除其他病因后，这可以解释病人的病情，长期服用土方导致了病人肝硬化，在肝硬化的基础上又因服用中药导致了急性肝功能衰竭，这个病人是药物引起的慢加急性肝衰竭。”茅益民说。这种情况只能做肝移植，然而尽管做了最大的努力，病人病情进展很快，最终没有等到肝移植就不幸去世。

茅益民还曾接诊过一个男性患者，转氨酶、胆红素突然升高，因为患者有明确的乙肝携带者背景，开始以为是乙肝发作，但检查后发现乙肝病毒复制的指标为阴性，临床上无法解释突然的转氨酶和胆红素升高。“肯定存在其他的病因。”茅益民说。在排除其他病因后，茅益民通过仔细询问病人，才知道病人有服用保健品史，与他服用同一品牌保健品的消费者，也出现了同样的问题，这是一例滥用保健品导致的药物肝损伤病人。找到病因后，茅益民对病人进行对症治疗，病人很快康复。

茅益民还记得一个中年女性患者，第一年冬季，转氨酶突然升高达1000多，胆红素也增高，自身抗体阳性。当地医院诊断为自身免疫性肝炎，用激素治疗好转。第二年冬季，患者又出现同样问题，这次找到茅益民。“我仔细询问病史，原来每年冬天发病前，患者都有服用膏方的病史，这是一例临床上类似自身免疫肝炎的药物性肝损伤，属于药物性肝损伤范畴。经治疗病人肝功能恢复，在告诫病人再也不能吃膏方后，病人随访至今，肝病再也没有复发。”

药物性肝损伤，的确已经成为临床上不容忽视的问题。茅益民说，药物性肝损伤是最为重要的药源性疾病之一，药物引起的肝损伤是不明原因肝损伤的最常见原因之一，严重时可导致急性肝功能衰竭，甚至死亡。在美国的肝移植中心，药物已超过其他肝病成为引起急性肝功能衰竭的最主要原因，约占50%以上。近年来，我国因药物使用不当而导致的严重肝脏损伤或急性肝功能衰竭的病例也日渐增多。

药物性肝损伤的临床症状常常缺乏特异性，一旦出现无其他原因可解释的疲劳、乏力、恶心、呕吐、皮肤巩膜黄染等，需当心是肝损伤的信号。药物性肝损伤的严重程度也不一，轻者仅为轻微的肝酶水平轻度异常，如谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高、碱性磷酸酶(AKP)和/或谷氨酰转肽酶(GGT)升高，重者可出现严重肝功能受损(临床可出现总胆红素水平升高、白蛋白水平降低等)表现，甚至急性肝功能衰竭，导致死亡或需接受肝移植。尤其对慢性的患者，有时患者自觉的症状可能并不明显或严重，但临床上已有肝损伤证据或被发现时已经发展到非常严重的程度　“药肝”的罪魁祸首

为什么会发生药物性肝损伤?茅益民教授介绍，有些药物本身或其在体内的代谢物具有直接的肝脏毒性，例如对乙酰氨基酚，这是感冒药物中的常见成分，应用此类药物时有些患者可出现肝损伤，而且用药剂量越大、时间越长，发生肝损伤的风险也增大。由于已知这些药物有直接的肝脏毒性，临床上往往可以预测，也便于防范。

但在另一种情况下，药物本身或其在体内的代谢产物对肝脏并没有直接毒性作用，大部分人用并不会出现肝损伤，但少部分人用药后造成肝损伤的原因可能与药物在体内代谢的遗传因素或对药物成分过敏等相关，因为不同的人对同一种药物的代谢可能存在个体差异。通俗地讲，此时出现的肝损伤是和用药的“人”有关。少数对药物代谢不佳的患者可能因药物或代谢产物在体内长时间滞留而发生不良反应甚至肝损伤。由于在用药前无法鉴别，因此对这类患者而言，药物引起的肝脏损伤往往较难预测，一旦发生，症状也较严重，甚至可能引起急性肝功能衰竭，威胁生命。

那么，容易导致肝损伤的药物有哪些呢?茅益民说，目前临床上已经证实了，一些药物容易引起肝损伤，在服用时需要格外注意。非甾体类消炎镇痛药(如阿司匹林)、抗生素(如红霉素)等是欧美国家引起肝损伤最常见的药物。抗结核药(如异烟肼)、抗肿瘤药(如环磷酰胺)、神经系统疾病治疗药物(如卡马西平)、精神系统疾病治疗药物(如奥氮平)、心脑血管治疗药物(如胺碘酮、氯吡格雷)、代谢性疾病治疗药物(噻唑烷二酮类药物)、抗真菌类药(如酮康唑)、免疫抑制剂、激素类药(包括口服避孕药)等都是目前已知的、引起肝损伤发生率较高的药物。因此，在应用这些药物时要注意监测，以早期发现肝损伤的信号，采取适当措施避免肝损伤或更严重肝损伤的发生。

茅益民

1968年出生，上海仁济医院消化内科教授、主任医师，上海市脂肪性肝病诊治研究中心常务副主任。

作为一个肝病专家，茅益民在临床上经常能碰到因为滥用药物导致的肝损伤病人。很多人认为，“多用几种药，疾病好得快。”这是一个很大的误区。茅教授提醒，在中国药物引起的肝损伤中，四成的病人都是服用两种以上的药物。

大的误区。茅教授提醒，在中国药物引起的肝损伤中，40%的病人都是服用两种以上的药物。有些药物单独服用，对肝脏的危害不大，但同时服用，可能会带来严重的后果。因为药物之间可能发生相互作用。由于大多数药物都通过肝脏的细胞色素P450酶代谢，两种药物同时服用时，一种药物可能影响另一种药物的代谢，从而引起血药浓度过高，引起肝脏损伤。这样的致命组合也可同时存在于酒精与药物、咖啡因/茶碱与药物中。因此，吃药的时候最好不要喝酒，饮酒后至少要等“酒散了”再考虑服药。

还有些人认为，“所有的中药都是纯天然的，无毒无害。”这也是一种误区。茅益民说，“中药导致的肝损伤也不容忽视，占到至少20%～30%。临床上，因服用中药出现肝损伤的患者不在少数。有的仅表现为轻微的转氨酶升高，严重的可出现急性肝功能衰竭，甚至导致死亡。我们调查发现，爱用中药的华南和西南地区，药物性肝损伤的诊断率比其他地区更高。”

目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苍术、天花粉、桑寄生、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、蓖麻子、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、防己、土荆芥、朱砂、斑蝥、穿山甲、乌头等。茅教授分析，中草药本身成分非常复杂，有些成分本身可能就有肝脏毒性。考虑到中草药各成分间、配伍的各种药之间的相互作用尚不明确，中药材在种植、运输、储存过程中存在农药、重金属污染等问题，而且，许多中药的制作工艺也相对落后，这些都将增加药物性肝损伤的发生风险。因此，在服用中草药尤其是长期、频繁服用时，应密切监测其对肝脏的影响。

药物性肝损伤研究

近年来，我国药物性肝损伤病例日益增多，而公众和非肝病专业的医护人员对药物引起的肝损伤了解甚少。鉴于此，茅益民在国内率先开启了一系列的相关研究，“希望能通过研究，了解我们国家药物性肝损伤的基本情况，引起全社会对药物肝损伤的重视，这也符合国家食品、药品安全的战略需求。”

2014年，他牵头建立了国内首个专门关注药物性肝损伤的网络平台“HepaTox”，这一平台是继美国的“LiverTox”(2012年正式运行)以后，国际上第二家药物性肝损伤的专业平台。这一平台集宣传教育、信息服务、临床诊疗和科研工作为一体，包括最新资讯、医学知识、药物信息、专业术语、行业资源和在线应用6大板块，已收集了400余种曾被报道过的可引起药物性肝损伤的西药、中草药和保健品信息。

网络平台发布后，不仅方便了医疗专业人士了解药物性肝损伤的最新信息，很多老百姓(603883,股吧)也主动上报相关病例。一个杭州市民专程找到茅益民，上报了发生在自己儿子身上的案例。“孩子爸爸带着厚厚一摞病例资料找到我。这个两岁不到的孩子感冒后，当地医院开了六七种药物，孩子服药后导致肝功能衰竭，在当地进行肝移植，最终仍然没有挽回生命。通过就诊资料，不能排除药物性肝损伤的因素。希望通过我们的宣传，社会公众和医疗人员能增强合理用药的意识，尽量避免这类悲剧的发生。”

2015年，在科技部“十二五”重大专项的支持下，茅益民带领团队完成了以网络平台为基础的中国药物性肝损数据库和样本库的初步构建，目前基于此平台开展的药物性肝损伤的干预性研究取得一些成果并获得了国际的关注。而且，包括全国31个省市303家综合性医院参与的中国内地综合性医院药物性肝损伤的流行病学及诊疗现况的回顾性研究已结束，目前正在统计相关数据。一系列前瞻性的研究也已在今年启动。

茅益民说：“通过全国范围的回顾性和前瞻性研究，试图从中找到药物性肝损伤的生物标记，对高危人群进行精准预测。欧美的药物性肝损伤资源库已经很成熟，美国和欧盟都投入巨资建立样本库，希望我们在国家层面也能重视这个问题，设立专项进行长期的支持，因为这毕竟属于药物安全性的重要组成部分，不仅对药物上市后肝脏安全性的监测、临床有效防治药物性肝损伤有重要的意义，而且，也可以对新药研发阶段药物肝脏毒性的技术评价，提供科学依据和技术平台。我们已与美国药物性肝损伤协作网络签订了战略合作协议，希望与国际的同行共同努力，找到预防药物性肝损伤的方法。”

目前，由于缺乏干预性的研究，国际上对于药物性肝损伤的治疗仍然没有可供推荐的治疗药物(急性肝衰竭除外)，而中国在这方面的研究已经走在了国际前列，成果也顺利得到了转化。仁济医院茅益民和曾民德教授共同在全国牵头开展的新药“异甘草酸镁”的临床研究，已获得国家食品药品监督管理局的批准，在药品说明书中增加了“可用于急性药物性肝损的治疗”适应证，这也是目前国际上唯一明确可用于药物性肝损伤治疗的药物。

作为全国药物性肝病学组的组长，茅益民和学组前任组长陈成伟教授一直不遗余力地推动着这一领域的学术平台建设。在他们的推动下，国内十几个省市的药物性肝损伤学组相继建立。在与国家药物不良反应中心的交流中，他还希望打破壁垒，建立一个整合上下游资源，包括临床专家、药学和药理毒理等基础研究专家、新药研发人员和政府监管人员等组成的行业组织，以关注临床病人用药的肝脏安全问题为己任，最终目标是构建药物性肝损伤防治的技术评价平台，为建立中国药物肝脏安全警戒，为政府监管提供技术平台和学术支撑。