1993年,美国食品药品监督管理局FDA的《检测指南》对清洁验证就做出了相关规定;1999年,欧盟化学工业委员会(CEFIC)的原料药委员会(APIC)颁布了原料药工厂清洁验证指南。2011年3月1日,新版GMP正式实施,在诚实守信的基础上,新版GMP再一次为制药行业制定了大量新的标准。第一百四十三条新增了清洁验证规定:“清洁方法应该经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素[1]。”新版GMP对清洁验证的阐述,说明我国药品监督管理部门对清洁的过程和结果的重视。近几年来,SFDA在GMP常规检查及飞行检查中均以GMP为依据,对药品生产设备的清洁验证进行了重点检。参考以往我们经常使用的淋洗水法和棉签擦拭法,我们展开了本次验证,对于验证样品,我们采取TOC分析方法进行检测。

1仪器与试剂

Sievers900实验室型TOC分析仪(GE公司)注射用水(哈药集团生物工程有限公司)

奥美拉唑标准品(中国食品药品检定研究院,100257-201305,100mg,94.8%)

2实验内容

2.1 TOC测定奥美拉唑标准曲线用奥美拉唑标准品配成0.94 8、0.47 4、0.2 37、0.11 85、0.05925mg·L-1的标准溶液(配制标准溶液使用空白试剂水),用TOC分析仪检测各标准溶液得到测定值0.5435、0.2785、0.1372、0.0621、0.0333,建立TOC测定值与奥美拉唑含量之间的线性关系y=1.7308+0.0023(R2=0.9996)。由此可以看出TOC的测定结果与注射用奥美拉唑钠标准溶液的浓度存在良好的线性关系。

2.2清洁验证中注射用奥美拉唑钠允许残留限值计算

美国FDA于1993年发布的《清洁验证检查指南》[2]并没有对残留限值作出明确的规定,仅提出10×10-6生物活性水平(如普通治疗剂量的千分之一)或者感官水平作为参考标准。我国FDA在2011年出版的《药品GMP指南》中也参考美国及欧盟标准提出了两个标准,10ppm与最低日治疗剂量的千分之一[3]。本次验证选择10ppm计算产品残留限度。

2.2.1淋洗水法残留限值计算

对配剂罐、管路淋洗水使用量为200L,则前一产品允许残留量(mg)=10mg·kg-1×下一批最小批量(40kg)/淋洗水量(200L)=2.0mg·L-1。

2.2.2棉签擦拭发残留限值计算对不锈钢盘采用棉签擦拭法进行清洁验证,注射用奥美拉唑钠允许残留量(mg)=10mg·kg-1×下一批最小批量(40kg)×擦拭面积(0.0025m2)/料液接触面积(28.16m2)/浸泡液体积(0.01L)=3.55mg·L-1。

2.3连续进行三批清洁验证结果

第一批生产生产结束后按照既定清洁程序对生产设备进行清洁,清洁后进行取样检测,配剂罐、管路淋洗液TOC测定值为0.5454,扣除背景注射用水TOC:0.0238ppm后,按线性公式计算对应奥美拉唑含量为0.9051mg·L-1,清洁验证合格;不锈钢盘盘角擦拭取样T OC测定值为0.3 1 07 p p m,扣除背景注射用水T OC:0.0238ppm后,按线性公式计算对应奥美拉唑含量为0.4989mg·L-1。第二批生产生产结束后按照既定清洁程序对生产设备进行清洁,清洁后进行取样检测,配剂罐、管路淋洗液TOC测定值为0.5869,扣除背景注射用水TOC:0.0213ppm后,按线性公式计算对应奥美拉唑含量为0.9812mg·L-1,清洁验证合格;不锈钢盘盘角擦拭取样T OC测定值为0.2 8 8 9 p p m,扣除背景注射用水T OC:0.0213ppm后,按线性公式计算对应奥美拉唑含量为0.4655mg·L-1。

第三批生产生产结束后按照既定清洁程序对生产设备进行清洁,清洁后进行取样检测,配剂罐、管路淋洗液TOC测定值为0.5390,扣除背景注射用水TOC:0.0202ppm后,按线性公式计算对应奥美拉唑含量为0.9002mg·L-1,清洁验证合格;不锈钢盘盘角擦拭取样T OC测定值为0.3 0 3 3 p p m,扣除背景注射用水T OC:0.0202ppm后,按线性公式计算对应奥美拉唑含量为0.4923mg·L-1。

3结论

清洁验证中各待检样品中奥美拉唑含量均分别低于相应取样方法的允许残留限度,表明按既定清洁程序对设备进行清洁能够符合GMP要求。

4讨论

自1993年起,业内一直在使用HPLC,ELISA等专属性较强的方法来检测残留物,2005年,FDA提出制药行业TOC方法检测清洁后的残留物是可行的,自此,很多公司发现了TOC分析广泛高灵敏度成本低的优越性。目前,TOC分析方法尚未被广泛使用,其应用范围也仅仅局限

于清洁验证。随着法规条例的不断补充,TOC分析方法的重要性也会逐渐像其它方法和技术一样。正因为如此,为使TOC分析方法在制药行业发挥最大的作用,仍需我们制药人进一步探索、研究。参考文献

[1].中华人民共和国卫生部《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(第一百四十三条),P26。

[2].美国食品药品监督管理局《清洁验证检查指南》,1993。

[3].国家食品药品监督管理总局药品认证管理中心《药品GMP指南

口服固体制剂》,2011,181。