2015年9月,美国监管人员面临两难抉择:究竟是允许从一家质量管控记录不佳的中国工厂进口药品原料,还是面对美国癌症患者药物短缺的困境。
6个月前,美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration,简称FDA)的调查员发现,浙江海正药业股份有限公司位于上海以南约200英里(约合322公里)的台州工厂存在该机构后来称为“普遍数据操纵”的行为。FDA在发给海正药业董事长的警告信中称,部分批次产品的药效和纯度相关信息被删除,导致很难对显著增加的客户投诉进行充分调查。
2015年9月,FDA对海正药业发出了无限期禁令,作为中国领先的药品出口商,这是该公司首次遭遇禁令。然而为了避免可能出现的药物短缺,FDA仍然允许这家工厂继续向美国出口用于生产成品药的大约15种原料,其中包括9种关键抗癌药原料。海正药业表示,该公司已从质量方面认真整改,出厂产品完全符合预定标准。
1.严峻挑战
FDA的这种妥协,表明该机构正面临严峻挑战:不仅要确保美国患者的用药安全,也要让他们有药可用。美国超过80%的药品原料都产自国外,主要来自中国和印度。FDA已经加强了检查力度,2016年把13家中国工厂添加至黑名单,不过还是由购买禁令豁免原料的制药商来管控质量。该机构本身不对进口药品原料进行检测,而是依靠制药公司来确保这些产品达到美国标准。
“这里没有透明度可言,”犹他大学药品信息服务部主管艾琳?福克斯(ErinFox)表示,“我们只能相信FDA的话,他们认为这样做没问题。”该信息服务部运营有一个网站,负责发布短缺药品清单。
2.相同标准
FDA通过电子邮件表示,不管产地是哪里,在美国销售的药品都要达到相同的标准。FDA称,如果由于担心药品短缺而豁免某些产品的进口禁令,该机构通常会要求制造商进行额外检测,聘请独立审计员,或采取其他措施,不过FDA拒绝就海正药业是否属于这种情况置评。该机构表示,进口这些原料的药品生产企业负责进行检测。
FDA表示,制药企业无须向公众披露药品原料的来源地或个别产品的产地。
海正药业回应了有关台州工厂的询问,通过电子邮件表示,该公司一直高度重视实施良好的生产规范,符合中国和国外监管机构的要求,不断提高质量管理水平。
虽然这家工厂生产的15种药品被禁止进入美国市场,不过还有大约15种其他药品依然得到FDA的豁免可以在美国销售。这些药品包括化疗原料药阿霉素和柔红霉素(用于治疗白血病、乳腺癌和卵巢癌)。其他得到豁免的产品包括抗生素原料和治疗心律不齐的药物。
3.不良记录
2015年3月的检查之前,FDA曾在2009年到2013年对海正药业所属的台州工厂进行了6次人用药质量检查。该机构的数据库显示,其中两次检查要求工厂“自愿采取措施”以解决问题,不过数据库没有具体说明这些问题的性质。虽然这个数据库只能追溯到2008年,不过彭博社依然通过《信息自由法案》(FreedomofInformationAct)获得了20世纪90年代初的几份检查报告。
文件显示,在1992年到1995年的几次检查中,这家工厂获得的评价都差强人意。这些检查员的关注重点是柔红霉素和阿霉素,当时海正药业刚开始向美国制药商销售柔红霉素,正在等待FDA批准该公司销售阿霉素。
FDA表示,一直到2015年,海正药业的问题都解决得很好,该机构对此感到满意。目前还不清楚,海正药业的检查和评价与其他药企相比究竟如何,因为FDA没有公开这些记录。该机构公开的少数几封警告信和彭博社此前通过《自由信息法案》获得的资料表明,其他中国公司也存在操纵质量检测数据的问题。
4.阿霉素短缺
由于保护商业机密的缘故,除了列明制药企业所报告的短缺药品清单的FDA数据库,外人很难从其他渠道获得药品短缺程度的详细信息。制药商没有义务透露他们现在是否购买海正药业未受禁的原料药。
FDA的数据库显示,阿霉素粉剂自2011年12月以来一直供不应求。FDA表示,虽然阿霉素溶液的短缺问题在6月得到了解决,但并没有禁止海正药业的阿霉素进口,目的是增加这种原料药的获得途径。
报告这种原料药短缺的企业包括辉瑞制药公司(PfizerInc.)和特瓦制药公司(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)。
5.合资企业
辉瑞公司在电子邮件中表示,辉瑞确保药品在进入美国市场前达到标准,海正药业的问题没有影响到该公司药品的质量。辉瑞公司拒绝进一步介绍为保证产品安全而采取的措施。2012年,这家总部位于纽约的制药公司与海正药业组建了一家合资企业,为中国和全球市场生产仿制药。辉瑞公司表示,针对海正药业的禁令并不适用于这家合资企业的产品。
特瓦制药公司表示,在美国市场没有使用海正药业供应的原料。
罗伯特?菲什(RobertFish)在美国食品和药物管理局工作了33年,20年前曾担任该机构的国内和国际调查部门主管,他表示,购买进口原料的制药商应该检查药品的纯度、规格和质量,并且对药物成分的制造商进行现场审核。
“并不是所有美国企业都会这样做,”菲什说,他在1995年离开了FDA,目前在EAS咨询集团(EASConsultingGroup)为制药商提供合规咨询,“这需要花钱。”
6.缺乏审核
FDA依靠信任制度来确保进口药品的质量。作为检测的替代方案,该机构规定允许制药商从他们的药物原料供应商处获得数据,“条件是制药商对这些成分进行至少一次特定鉴别检测,由制药商确定供应商分析结果的可靠性。”这意味着在某些情况下,制药商并不亲自进行检测,而是使用供应商的成分检测数据。
2015年3月,视察海正药业工厂的检查员发现了各种缺陷,包括缺乏审核、更改检验记录,甚至有一名员工带着疑似U盘的物品离开。“FDA调查人员发现贵公司缺失基本的化验室管控,无法防止电子存储数据和纸质记录被更改,”该机构在发给海正药业的警告信中说,“在评估药品质量、确定药品是否符合既定的规格和标准时,贵公司依赖不完整的记录。”
7.“恶劣条件”
海正药业拒绝进一步对FDA的警告信置评,只是表示该公司注重药品质量并符合要求。
据通过《信息自由法》获得的文件显示,在1992年到1995年的几次检查中,FDA工作人员发现这家工厂隐藏某些批次药品信息、缺失记录以及可能存在卫生问题,比如没有对用来生产药品原料的水进行充分检测。在1995年,检查员列出了12项“恶劣条件”,建议美国食品和药物管理局向海正药业发出警告信。但是该机构没有采取行动。
FDA表示,正在与企业合作帮助纠正他们的缺陷,截至2015年年底,海正药业已经解决了所有的问题。
由于绝大部分药物成分的来源存在诸多不确定性,药品质量问题使有些医生感到担忧,尤其是肿瘤科医生。美国最大的非营利性医疗系统阿森松医疗(AscensionHealth)首席药剂师罗伊?古哈罗耶(RoyGuharoy)说,癌症是很难治愈的疾病,相对其他疾病而言,治疗癌症的药物效果更为重要。
“质量管控非常关键,”古哈罗耶说,“这是供应商最让人担心的问题。”
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