美国FDA批准Darzalex®用于先前已接受过治疗的多发性骨髓瘤患者

日前，美国FDA 加速批准 Janssen Biotech 公司的Darzalex®（Daratumumab）用于曾接受过至少三种治疗方案的多发性骨髓瘤患者。Darzalex ®是首个获批治疗该疾病的单抗药物。Darzalex的安全性和有效性在两项公开标签的研究中得到了证实。在其中一项由106名受试者参加的研究中，有29%的患者完全或部分减少了肿瘤负担且平均持续时间达4.7个月，而另一项由42名受试者参加的研究中，有36%的患者完全或部分减少了肿瘤负担。

雷诺陪你读新闻：多发性骨髓瘤是全球发病率排名第2的血液肿瘤。预计美国2013年出现约2.2万新病例和超过1万例死亡。多发性骨髓瘤在美国的发病率与在欧洲的发病率类似。衰老是多发性骨髓瘤的风险因素之一，多发性骨髓瘤的发病率将随着人口的老龄化只增不减。来自研究与咨询公司 GlobalData 宣称，全球多发性骨髓瘤治疗市场规模将从 2014 年的 89 亿美元飙升至 2023 年的 224 亿美元。

尽管当今多发性骨髓瘤的治疗已获得一定进展，但实际上可用于治疗多发性骨髓瘤的手段非常有限。该疾病的5年生存率在过去30年仅提高了9%，也即从1975年的25%提高至2003年的34%。最近10年发展起来的用于治疗多发性骨髓瘤的药物有沙利度胺、来那度胺和磞替佐米。其中，来那度胺已成为该领域的佼佼者，其年销售已突破50亿美元（有关沙利度胺、来那度胺和磞替佐米在过去和未来的销售走势详见图1）。此外，FDA还分别于2012年7月和2013年2月批准了Kyprolis®和Pomalyst®用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（有关这2个产品的销售走势详见图2）。

数据来源：汤森路透

Darzalex®是一种人抗CD38IgG1κ单克隆抗体，其可通过补体介导细胞毒作用或抗体依赖型细胞毒作用在无论骨髓基质细胞是否存在的条件下杀伤CD38+骨髓瘤细胞。此外，结合Darzalex®和抗免疫球蛋白G抗体可诱导骨髓瘤细胞凋亡。Darzalex®的问世为多发性骨髓瘤的治疗提供一种新的治疗手段，预计将会有众多多发性骨髓瘤患者从中获益。GlobalData曾预测2023年Darzalex®的销售峰值将达37亿美元。除Darzalex®外，处于研发后期且颇具市场潜力的用于治疗多发性骨髓瘤的候选药物还有Empliciti、Ixazomib、Filanesib和Eelotuzumab。随着上述这些药物在不久的将来陆续获批上市，多发性骨髓瘤的市场格局将如何变化我们拭目以待。

临床

赛诺菲与再生元公司宣布Sarilumab治疗风湿性关节炎的关键性Ⅲ期临床研究结果

近日，赛诺菲与再生元公司宣布Sarilumab治疗风湿性关节炎（RA）的关键性Ⅲ期临床研究结果。这项名为SARIL-RA-TARGET的临床研究共纳入546名对TNF-α抑制剂不能充分应答以及不耐受的RA患者，上述这些患者被随机分为自我皮下每隔一周注射组（Sarilumab 200mg ，Sarilumab 150mg ）和安慰剂对照组，并加用传统合成缓解病情的抗风湿药物(DMARD)。该项研究结果证实，与安慰剂组相比，Sarilumab两个剂量治疗组在所有3个共同主要终点均表现出了临床相关及统计学意义的显著改善（p＜0.0001）：（1）RA症状和体征的改善，24周时的ACR20改善明显：Sarilumab 200mg剂量组、150mg剂量组和安慰剂组分别为61%、56%和34%；（2）身体机能改善，以12周时从基线水平的HAQ-DI变化来衡量。

Sarilumab（REGN88/SAR15319）是首个直接靶向IL-6受体复合物α亚基（IL-6Rα）的全人源化单克隆抗体，主要用于NTX和TNF-α拮抗剂应答不足的中重度RA成人患者人群。Sarilumab由Regeneron公司利用其专有的Veloclmmune抗体技术开发，该抗体能够阻断IL-6与其受体的结合，中断细胞因子介导的炎症信号级联。

雷诺陪你读新闻：类风湿性关节炎（RA）是一种以关节的慢性、反复发作性炎症和破坏为主的全身性疾病。据估计，目前全球十大药品市场（美国、日本、英国、德国、意大利、法国、西班牙、中国和印度）的RA患者总数超过700万，到2023这一数字将突破850万。RA发病机制复杂，治疗困难。目前，在全球销售额排名前5位的抗AR药物中，除西乐堡为一小分子药物外，其余产品均为生物制剂。全球排名前5位的抗AR药物分别是Humira®（修乐美）、Enbrel®（恩利）、Remicade®（类克）、Celebrex®（西乐堡）和Orencia®（Abatacept）。其中，修乐美、恩利和类克在2014年的全球销售额分别为125.4亿美元、92.4亿美元和85.4亿美元。

索拉非尼适度增加非小细胞肺癌的无进展生存期

一项来自全球33个国家的随机、双盲、安慰剂对照，名为MISSION（在非小细胞肺癌患者中索拉非尼作为单一治疗药物）的Ⅲ期临床试验评估了索拉非尼在三或四线药物中对非小细胞肺癌患者总生存期（OS），以及疾病非进展生存期（PFS）的影响。该研究结果显示，与安慰剂组相比，索拉非尼组的PFS有适当增加（2.8个月vs 1.4个月），但OS无差别。

雷诺陪你读新闻：由德国拜耳制药公司开发的索拉非尼（多吉美®）是一种多激酶抑制剂，于2005年12月首获美国FDA批准上市，2009年8月进口中国。美国FDA批准多吉美用于治疗的适应症有：治疗不能手术的晚期肾细胞癌（2005年），治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌（2007年），治疗晚期（转移性）分化型甲状腺癌。可以说，多吉美是近10多年来获FDA批准的治疗晚期肾癌的首个新药，多吉美的获批曾轰动整个医药界。多吉美可作用于FMS样酪氨酸激酶（3Flt-3）、血小板源性生长因子-β（PDGF-β）受体、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）和血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）发挥抑制血管生成的作用。此外，还可通过靶向作用于 RAF-MEK-ERK信号传导通路中的 RAF激酶，通过降低 elF4F磷酸化水平，下调 Mcl-1蛋白表达水平发挥抑制肿瘤细胞增殖，增加凋亡的作用。

目前，多吉美已作为治疗晚期肾癌的一线药物。此外，美国肝脏疾病研究协会（AASLD）还推荐对于巴塞罗那临床肝癌分期C期的患者，多吉美可作为一线治疗的首选药物。2014年多吉美的全球销售额已达11亿美元，成为名副其实的重磅炸弹。与国际市场相仿，国内多吉美的销售额在上市后的前几年保持着逐年稳步上升态势，2013年多吉美的全国样本医院的购药金额达1.47亿元。

随着原研公司在华的各项核心专利陆续到期，国内早已掀起一股多吉美仿制高潮。迄今为止， 已向我国CFDA提出注册申请的企业有杭州中美华东、辅仁药业、重庆药友、重庆圣华曦、开封制药（集团）、亿腾药业（泰州）、正大天晴、山东罗欣、湖南科伦、石家庄集团中奇制药、齐鲁制药和江苏豪森等，足以预见未来仿制版的多吉美国内市场竞争有多激烈！

市场

全球前列腺癌治疗市场有望于2021年 增至136亿美元

据 GBI Research 宣称，前列腺癌的全球治疗市场将从 2014 年的 76 亿美元增至 2021 年的 136 亿美元，该市场的增长主要出现在包括美国、加拿大、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本在内的8大市场，驱动该市场增长的主要因素是全球人口老龄化导致的疾病日益盛行。此外，GBI Research 高级分析师 Noon 称，2021 年之前，阿比特龙和恩杂鲁胺市场份额的持续性增长，以及有望获批的几款抗前列腺癌药物也是推动前列腺癌治疗市场增长的关键性因素。

雷诺陪你读新闻：前列腺癌是一种局部器官性癌变疾病，前列腺细胞的正常生长需要雄性激素的维持。在西方国家，前列腺癌位居男性肿瘤死亡因素第2位。尽管亚洲前列腺癌的发病率远低于欧美等发达国家，但近年来呈上升趋势，不容忽视。我国流行病学调查发现北京市前列腺癌发病率由2001年的5.53/10万上升至2010年的16.62/10万，9年增长200.5%，年增长9.2%。上海20年间的前列腺癌发病率则增长了10余倍。内分泌治疗仍是晚期前列腺癌的主要治疗方法，但大多数患者在经过14-30个月的治疗后最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并逐渐发展为伴有转移的去势抵抗性前列腺癌（m CRPC）。前列腺癌的治疗已成为当今一大难题。

目前，用于治疗CRPC的药物主要有比卡鲁胺、多西他赛、Sipuleucel-T、阿比特龙醋酸酯、卡巴他塞和恩杂鲁胺。在这些药物中，除于2010年4月获FDA批准的Sipuleucel-T为一种树突细胞的肿瘤疫苗外，其余均为小分子药物。其中，多西他赛联合强的松是治疗有症状的转移性CRPC 患者的一线治疗方案，卡巴他赛联合阿比特龙是多西他赛治疗失败后的二线治疗方案。在上述几个用于治疗CRPC的药物中，阿比特龙和恩杂鲁胺均属重磅炸弹类药物。 2014 年阿比特龙醋酸酯和恩杂鲁胺的全球销售额分别为 22 亿美元与和21 亿美元。未来几年，这2个药物的销售额将继续保持增长。处于研发阶段的候选治疗药物有Tasquinimod、Cabozanti、Galeterone、Oblimersen、Alpharadin、Orteronel和Zibotentan等。现就引领前列腺癌治疗市场增长的两个拳头产品阿比特龙醋酸酯和恩杂鲁胺简单阐述如下：

恩杂鲁胺（Enzalutamide）：由Medivation 公司和安斯泰莱 公司联合开发，属新型雄激素受体（AR）拮抗剂类抗前列腺癌药物，于2012年8于31日获FDA批准，用于治疗激素疗法和化疗无效的转移性前列腺癌患者。本品通过阻止AR与DNA及辅助活化蛋白质结合，抑制睾酮与前列腺癌细胞结合，从而抑制癌细胞生长。恩杂鲁胺的优势在于，其是一种纯粹的雄性激素拮抗剂，且使用时无需合用甾体类药物。业内专家将其定位为转移性前列腺癌患者。恩杂鲁胺的常见不良反应是衰弱、疲劳和背痛。此外，恩杂鲁胺还可引起癫痫发作。原研公司目前正在中国开展与本品相关的临床试验（临床试验登记号为：CTR20140772 ）。此外，国内已有山西振东、江西青峰、上海星泰、桂林南药、江苏豪森、正大天晴、南京海纳和四川科伦已向我国CFDA提出有关本品的注册申请。

阿比特龙醋酸酯（Abiraterone acetate）：阿比特龙醋酸酯分别于2011年4月和2011年9月先后获美国FDA和欧盟EMA批准上市，并于2015年5月以商品名“泽珂”获我国CFDA批准上市。本品目前已在全球100多个国家或地区上市。临床上用于与泼尼松联用治疗既往接受过含多西他赛化疗的转移去势难治性前列腺癌。本品最早由美国Cougar公司开发，后因该公司被强生收购现已成为强生公司旗下产品。阿比特龙醋酸酯属CYP17特异性抑制剂，能有效抑制前列腺癌细胞内雄性激素的合成，延长患者的总生存期。本品常见不良反应有关节肿胀或不适、低血钾、体液潴留、肌肉不适、腹泻、尿路感染、高血压、消化不良、咳嗽和尿频等。

本品目前尚未国产化，但国内已有包括西安吉泰、济南同路、广州南鑫、合肥新格、深圳海王、辰欣药业、武汉长联来福、重庆安格龙翔、北京赛林泰、山西振东、石家庄庄智、上海希迈、山东创新、合肥信风、江苏奥赛康、深圳万乐、国药一心制药、北京阳光诺和、重庆医工院、江西青峰、亿腾药业（泰州）、成都盛迪、山东新时代和正大天晴等在内的多家企业已向我国CFDA提出有关本品的注册申报。在这众多的申报企业中，孰能率先完成临床试验并获我国CFDA批准上市时日可期。