会议时间：2015.8.1 16:00-17:00

邀请嘉宾：华海药业副总经理 徐波

会议内容纪要

1、对722“惨案”的看法，对各企业的影响有多大？

惨案的说法有点夸张，此次核查实际上与15年初全国药品注册管理会议的内容关联。由于政策出台快，要求高，有四个最严的要求而被称为惨案。此次涉及范围广，包括企业、医院、临床CRO等机构，共1200多个品种（包括申请临床和已经批准临床试验申报生产的），涵盖了进口药、仿制药(做BE)和3类（做验证性临床）的品种。

影响：历史上最大的警示作用。从国家局到省局，动真格的，目的是从过去杂乱无序的研发过程回归正规、科学性（数据真实性、完整性、可追溯性）。实际上国内GCP施行了很多年，主要的理论框架与FDA相符，但执行不要严格。公布的自查内容是核查重点，具体的核查标准已书面下发。主动撤回是否意味着自己有问题？而且目前的申报省局都已经核查过了，国家局再查？这次可能更多是警示作用。

目的：1、清理积压；尤其是对马上拿到生产文号品种的核查；2、明年实行临床试验备案制，特别是仿制药BE实行备案制（申请后，国家局30日内没有问题答复可自行开展临床试验，因此对临床试验机构要求非常高），此次核查是为其作铺垫。

2、对CRO企业的影响？

国内有3、5千家临床CRO企业，影响巨大。必需要限期内配合申报企业上报数据。虽然本次主要针对的是申请人，但出现问题后由企业与CRO共同承担。国内CRO研究水平普遍不高，临床试验数据不完整、不可追溯普遍存在；但这次主要针对真实性问题，绝对不允许。可能会清洗掉1/3-1/2的企业。

3、现在国家局审评中心存在哪些不合理的现状？

FDA有一套持续稳定的审评制度、药品研发是基于技术和市场化的竞争；而中国医药行业是政策导向型，政策一直在变化，影响行业发展。

不合理的问题包括：1）CDE人员配置极不合理，扩招7、80人，目前在200人左右，仍然不如台湾，而美国有3千多人的编制；2）受理审评程序不同：美国ANDA申请有严格数据保护期限制，原研药上市保护5年，理论上到第四年才能仿制，专利到期后仿制药才能上市。FDA有电子审评系统eCTD,国内只有CTD，效率极低。eCTD申报电子管理系统效率很高,所以才有每个药品生命周期的管理,包括每个药申报、上市甚至上市后的跟踪管理。目前国内也在研究这个系统；3）以前人员较少时就分学科设立若干部门，如药理部门。但部门间沟通效率很低，也是申请慢的一个原因；4）收费制度的问题。

4、针对申请方面的不合理，未来哪些方面会有改进

1）近期解决积压：限流（如离专利到期还有十几年的占坑申请将取消、技术审评后加强基础审评、形式申查、公布《限制审批仿制药品种目录》等）；疏通（仿制药改为一报一批，以前是两报两批；现有审评程序的简化包括部分审评权利下放到省局；把临床急需的品种如儿童药优先审批、国际化同步优先申批）

2）长远制度建设：长远看要写到注册管理办法中

5、审评改革政策或技术操作上的难点在哪？

原研药的数据都在国外，因此仿制药的一致性评价一直没能深入推进。关键的问题在于如何评价质量和疗效、如何选择参照物。很多专利药没进入国内已经被抢仿了，是否用它们作为参照？如某些仿制药比原研效果只低一点，但价格确实便宜很多,必须拿原研作参照也未必合理。

仿制药一致性评价已经列入解决积压的法规里了。3类药上市时若原研还没进口，需要开展大的临床试验，上市3年内完成一致性评价。如原研进口了，需做BE，3年内完成即可。没有进口的如何合理合法地获取它的原研数据是国家局层面考虑的问题。

6、此前国务院点名CFDA，要求8月15日前需提交药品审评审批整改方案。审评改革制度能否较快地落地？

这次是疾风骤雨式的，应该会很快的进行。7.31日CFDA出台《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策》的十条意见，如果说722是“破”，731就是“立”。

国家局许诺三年内解决积压问题，到2018年回归正常，基本实现当年申报当年有结果，和美国一致。为实现此目标，15年必须解决积压的近2万多个品种。731的十条征求意见稿刚好截止到8月15日，若无其它问题可能会正式公布。

7、哪些公司会受益？受益的话从时间进程上看需要多久？

10条政策应该尽快出台，看落地执行情况。国际品种享有优先通道，单独排队，加快申请。华海目前在CDE有50多个品种，有一半的品种属于这个范围内。都是仿制药，目前已在排队，正是受益于此。今明两年可能有十几个品种获批，前提是CFDA接受在国外的试验数据。研发上来讲，华海过去针对美国和欧洲进行注册。目前国内有十几个企业有制剂出口能力，但通常只有1-2个品种。华海在规模上、水平及美国欧盟的影响力上是领先的。

8、对积压品种集中审评，实施的顺序如何确定？

历史上搞过几次，过去研发注册水平低，设个门槛砍去低水平的。现在如何设立门槛是难点。国家局可能不管历史原因，参照ANDA标准和现有的指导原则设定统一的尺度。一个品种如申报较多由一个组来集中审评，按统一的标准。如仿制药首先必须与原研比较（若不是，直接cut）、其次按技术门槛（如数据不完整，不会进入到下一步）。

集中审评不是短期行为，可能持续到明年；也不只是中心内部人员，可能委托一些地方省局。最关键是按尺度和模板统一申评，现有的排队优势可能就没有了，跟排队早晚没关系了。

9、《限制审批仿制药品种目录》的相关问题

针对目录中活性成分不明确、结构不清楚的仿制药规定，如已获批，三年内再审评。这次只是对化学药品，不对中药。

目录中市场供大于求的品种，指的是有足够数量上市的品种才可能列入限制性目录，是一种警告式目录，不会对已上市品种形成保护。

10、按新规定，专利到期前6年方可申请临床试验、到期前2年方可申请生产，更早的应该退回。新规定的影响有多大？

在国外，数据保护期（美国4年、欧盟8年）到期时可以挑战专利，之后可申请仿制药的生产。国内没有数据保护期，因为原研大都在国外。所以只能倒推，按专利到期设限。但专利到期是按什么标准，化合物专利还是制剂专利，是个难点。美国在申报时会填写的非常明确挑战哪种专利，而且与专利局共享数据库。

这次6年、2年的限制已经能清掉很多3类抢仿的占坑现象，靠卖临床批件的小研发公司没有项目做了。6年之内（2020年到期的）的项目已经饱和。以前拼速度、占坑改为拼质量、成本，精耕细作。而且6年之内申报的能达到原研质量要求的很少。现在国家的想法是一个药批3家（如左乙拉西坦）。以后都卡2年，可能都会同时上报很多。如美国在数据保护期到期那一天报上来就都算首仿，会同时批很多家。按国内目前的收费标准、研发生产成本，并不是每一家都能承担得起风险。以后的首仿可能是一批企业，在规定时间内都上报，同时获批。首仿药的价格优势不再明显，要拼精细质量和成本，如有没有原料药。而且现在进口药也在降价，仿制药只有价格更低。

11、临床急需药品目录

儿童药：单独排队，但儿童药的问题可能不在于申批慢的问题。而是研发难，不能做临床，定价没优势。儿童重症治疗还是缺药，属临床急需用品目录，列入急需目录也是为了鼓励企业的研发热情，后面关于临床审评的政策还不清晰。儿童用药是专门针对14岁以下未成年人，成人用药里减半使用的不算。此项政策可能示范意义大于实际意义。

孤儿药没有列入。孤儿药从药监局角度不好判定，如在美国是，在中国可能不是孤儿药，需第三方临床判定。

12、新的药品注册管理办法可能会有哪些方面的改变？

1）新药定义的改变：新药概念的改变（以前国外上市、国内没上市就算新药的概念可能取消，会基于全球化标准重新定义新药）。分类上的改变，分成三大类：①完全意义的创新药；②改良型创新药，如美国的505b2 ，如缓释制剂；③仿制药，把3类和6类综合起来。（3类药的出现是因为没有原研进口药。现在有了，只能算6类；未来3类药划到大仿制药的标准里。3、6全部变为仿制药后，全部BE不太可能；都实行备案制不太可行。可能部分备案，部分审批。）

2）上市持有人制度的建立。将CMO与有研发能力公司分开。

3）专利受理方面的改革